食管梭形细胞癌的研究进展△

荣璐璐，薛丽燕，吕宁

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科，北京100021

食管恶性肿瘤的病理组织学类型很多，在中国，食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是食管癌的主要组织学类型[1]，而食管梭形细胞癌是ESCC的一种特殊亚型，属于比较罕见的病理类型[2]。食管梭形细胞癌的病理学相关特征及预后特点等均不同于普通ESCC，国内外关于食管梭形细胞癌的文献及研究大多为个案报道，关于食管梭形细胞癌的流行病学、相关病理学特征和预后特点尚不十分清楚，同时关于食管梭形细胞癌的双相性的组织学来源，仍然存在争议。本文就食管梭形细胞癌的流行病学、临床特征、分子病理学特征及预后特点作一综述。

1 食管梭形细胞癌的命名及流行病学

食管梭形细胞癌是ESCC中一种少见的特殊亚型，发病率占食管恶性肿瘤的0.5%～2.8%[3]，发病年龄主要为60～70岁，以男性多见[4]。食管梭形细胞癌是具有不等量肉瘤样梭形细胞成分的鳞状细胞癌，曾被称为癌肉瘤、肉瘤样癌、息肉样癌、具有梭形细胞成分的鳞状细胞癌。1865年，Virchow[5]首次提出食管癌肉瘤的概念，1904年Hansemann[6]首次报道，1949年Stout等[7]报道了第1例手术切除的病例，2000年世界卫生组织病理分类中将其归为ESCC的一个特殊类型，统称为食管梭形细胞癌[2]。

2 食管梭形细胞癌的临床病理特征

食管梭形细胞癌大体上常是息肉状，显微镜下呈双相性，可见上皮成分和梭形细胞成分。上皮成分常为高中分化的鳞状细胞癌或原位癌，梭形细胞成分常为高级别肉瘤样成分。

2.1 食管梭形细胞癌的临床特征

食管梭形细胞癌好发于食管中下段，男性多见[4]，患者常以进行性吞咽困难为主要症状，也可出现发热等症状[8]，由于该肿瘤常呈蘑菇状/腔内型的生长方式，故在病变早期就会出现临床症状，如进食梗噎等，从而有助于早期发现和早期治疗。

大体观察该肿瘤最常见的生长方式是息肉样生长，常可见有细蒂与食管壁相连。食管梭形细胞癌的肉瘤样成分常位于肿瘤的内部，癌成分常位于肿瘤的表面及周围，两种成分也可以混合生长[9]。Chino等[10]学者研究发现，食管梭形细胞癌的大体类型与肿瘤主要组成成分相关，肉瘤样成分为主时大体多表现为息肉样，癌成分为主时多表现为溃疡型。

显微镜下观察，肉瘤样成分主要表现为梭形细胞的增生，细胞异型明显，癌成分常为高中分化的鳞状细胞癌或者鳞状上皮原位癌，也可表现为基底细胞样鳞状细胞癌[11]。肿瘤常位于鳞状上皮的黏膜固有层或黏膜下层，侵犯固有肌层或肌层外纤维膜较少[12]。

2.2 食管梭形细胞癌的组织学起源

食管梭形细胞癌的组织学起源问题仍然存在争议，目前主要有3种学说。第一种是碰撞瘤（Collison瘤）学说，该学说认为肉瘤样成分和癌成分均为原发，两种成分相遇并互相浸润。第二种是复合瘤（Combination瘤）学说，该学说认为肉瘤样成分和癌成分均是由一种多潜能干细胞分化而来。第三种是合成瘤（Composition瘤）学说，该学说认为该肿瘤的形成是由于上皮成分和间叶成分先后或同时发生了恶变[13-14]。目前大多数的学者支持第二种学说，认为肉瘤样成分和癌成分起源于同一克隆。Matsumoto等[15]学者通过分析杂合子缺失及p53突变发现癌成分与肉瘤样成分存在相同的等位基因缺失，从而从分子水平上说明两种成分可能有共同的组织学起源。另外Ota等[16]学者通过对食管梭形细胞癌粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）蛋白表达情况的研究，发现肉瘤样成分及癌成分均呈阳性表达，表明两种应该起源于同一克隆。在食管梭形细胞癌中，上皮细胞向梭形细胞的转化必须要经历上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的过程[17-18]，上皮细胞可通过EMT的过程逐渐失去上皮表型，并逐渐获得间充质的表型[17]，因此是研究EMT的良好模型[19]。但是Iwaya等[20]学者对食管梭形细胞癌进行的分子病理学分析发现肿瘤中的癌成分和肉瘤样成分存在不同的基因改变及蛋白表达，认为两者可能属于两种独立的恶性细胞株。关于食管梭形细胞癌的双相性组织学起源问题还有待于大样本病例的进一步研究。

食管梭形细胞癌两种成分的恶性程度目前也仍然存在争议。Handra-Luca等[21]学者研究发现在10例存在淋巴结转移及远处转移的食管梭形细胞癌的病例中，其中6例同时有两种成分转移，2例只有癌成分转移，2例只有肉瘤样成分转移，说明两种成分的转移倾向相似。Natsugoe等[22]学者的研究认为肉瘤样成分似乎更具有生长优势。但在Zhang等[23]学者的研究中发现癌成分更容易发生淋巴结转移。

2.3 食管梭形细胞癌的免疫表型

食管梭形细胞癌由癌成分和肉瘤样细胞成分组成。在免疫组化的表达上，上皮成分可表达上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）、突触素（synapsin，Syn），梭形细胞成分表达波形蛋白（Vimentin）、平滑肌抗原（smooth muscle antigen，SMA）、结蛋白（Desmin）[24-25]。Handra-Luca等[21]学者对17例食管梭形细胞癌进行了免疫组化检测，发现上皮成分主要表达CK，梭形细胞成分可表达CK、SMA、Vimentin，同时上皮成分和梭形细胞成分均可表达p53，因此该研究认为上皮成分与梭形细胞成分具有相同的组织起源。Sadej等[26]学者也发现梭形细胞成分与上皮成分同样表达广谱细胞角蛋白AE1/AE3。Xu等[25]学者研究发现，食管梭形细胞癌局灶表达神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），说明其可能存在神经内分泌分化。Ooi等[27]学者发现在食管梭形细胞癌的病例中梭形细胞成分可灶状表达角蛋白（Keratin）和EMA等上皮性标记。Avagnina等[28]学者研究发现梭形细胞成分可表达SMA、Vimentin、Desmin、CK、AE1/AE3、EMA等免疫标记。Nakazawa等[29]学者研究发现锌指E盒同源结合蛋白1（zinc finger E box homologous binding protein 1，ZEB1）广泛表达于食管梭形细胞癌的梭形细胞区域，提示其参与EMT。

2.4 食管梭形细胞癌的分子病理学特征

食管癌的发生与发展是由多种基因共同作用的结果。近年来，随着分子病理学的迅猛发展，食管癌相关的分子指标也成为了研究热点，食管梭形细胞癌是ESCC的特殊亚型，具有双相性的组织学特点，目前关于其分子病理学的研究较少。

Matsumoto 等[15]和 Nakazawa 等[29]都发现了食管梭形细胞癌癌成分与肉瘤样成分同样存在p53突变，提示了两者可能有共同的组织学起源。Schaefe等[30]学者通过基因组杂交分析发现，食管梭形细胞癌在11q13.2-11q13.4及13q11-q21.1区域的拷贝数增加。Nikitakis等[31]学者研究发现食管梭形细胞癌中MDM2、CDK4表达水平增高。Suzuki等[32]学者曾对4例食管梭形细胞癌患者进行研究发现p53蛋白表达及cyclin D1基因扩增，尤其是在肉瘤样成分中扩增明显，同样另一项关于食管梭形细胞癌分子水平的研究也发现了癌成分和肉瘤样成分中cyclin D1基因扩增和p16基因突变，该学者认为cyclin D1基因扩增在食管梭形细胞癌恶性转化的进展中起到了重要作用[33]。Nakatani等[34]学者通过建立食管梭形细胞癌的相关细胞系研究发现 VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D 和 VEGFR-1、VEGFR-2表达均增高，从而促进肿瘤的形成。Lu等[35]学者对食管梭形细胞癌进行基因检测发现，p53突变、酪氨酸激酶受体突变、PIK3CA突变、EP300突变及错配修复基因突变等均可检测到，认为靶向治疗食管梭形细胞癌患者存在潜在的可能性。

综上所述，影响食管梭形细胞癌患者诊断及预后的分子标志物众多，其分子水平的表达差异可能是影响食管梭形细胞癌患者长期生存的因素，通过对目前依据形态诊断的食管梭形细胞癌进一步深入研究，了解其双相性的组织学来源，通过分子病理和基因水平的研究对其诊断及预后改善提供一定的帮助。

3 食管梭形细胞癌的治疗及预后

目前有学者认为食管梭形细胞癌侵袭性低，淋巴结转移率低，手术切除率高，因此其预后较其他类型的食管癌好[23]，但也有学者认为其预后不好[13-14，36]。影响患者预后的主要因素包括临床分期、大体分型、手术范围、肿瘤大小、淋巴结转移等。研究认为其预后较好的原因是虽然其肿瘤体积较大，但吞咽困难等临床症状出现较早且较明显，故大多浸润较浅，侵袭性较低[37-38]。Zhang等[39]学者研究发现食管梭形细胞癌患者的5年生存率为44.8%，高于ESCC患者的5年生存率（38.3%），同时，T1和T2期的食管梭形细胞癌患者的5年生存率也高于ESCC患者。然而，Sano等[24]和Sanada等[40]学者研究表明相比于T1期的ESCC患者，T1期的食管梭形细胞癌的淋巴结转移率较高且5年生存率较低。此外，Iyomasa等[41]学者发现食管梭形细胞癌患者术后可发生血行转移，与ESCC患者的5年生存率并没有明显差别。

Wang等[42]学者研究发现中性粒细胞与淋巴细胞比值较高的食管梭形细胞癌患者预后较差，是一个独立的预后因素。Kuo等[3]学者报道食管梭形细胞癌的淋巴结转移率为18.2%～50.0%；大体分型为息肉型的病例肿瘤浸润深度较浅，手术切除率高，患者预后较好，5年生存率为50%～53%。但是肿瘤大体类型为浸润型的病例，常伴有淋巴结的转移，预后较差[39]。

由于食管梭形细胞癌发病率低，目前国内外关于食管梭形细胞癌还没有标准的治疗方案，大多仍参考ESCC的治疗模式。治疗以手术切除为主，早期内镜下切除也是一种治疗方式[37，43]。Zhang等[39]学者报道食管梭形细胞癌对放疗和化疗不敏感，同时Iwaya等[44]学者研究发现放疗无法控制食管切除术后肿瘤的复发，然而有研究表明术后进行放化疗也许可以改善其预后[14，45]。Ogasawara等[46]学者报道放疗可以使食管梭形细胞癌肿瘤体积明显缩小，从而改善患者的预后。Yoshimoto等[47]学者报道的1例进行了术前化疗的进展期食管梭形细胞癌患者，化疗后得到了完全缓解，对于晚期无法手术切除或术后复发的食管梭形细胞癌患者，放化疗则是一种较好的选择[45，48]，但对于这种食管特殊亚型的治疗价值还有待进一步的研究。由于国内外食管梭形细胞癌病例罕见，关于食管梭形细胞癌预后及预后相关因素的研究多限于个案报道或小样本量的研究，缺乏大样本临床研究支持。Lu等[35]及Sano等[36]学者研究发现食管梭形细胞癌分子靶向治疗可能有效抑制肿瘤的生长或进展。分子靶向治疗是一种新的治疗方式，也许能成为食管梭形细胞癌患者抗肿瘤治疗的新途径，通过对其分子指标的研究，希望能找到有效的靶向治疗方法，改善患者的预后。

4 小结

综上所述，食管梭形细胞癌是ESCC少见的特殊类型，国内外罕见，对于该病的研究目前多为个案报道或小样本量研究，其流行病学和临床特征尚不清楚，缺乏临床治疗方式和疗效评估的经验及依据，需要更多大样本量的研究为指导临床的合理治疗提供依据。目前的研究普遍认为食管梭形细胞癌侵袭性低，淋巴结转移率低，治疗方式以手术为主。关于是否需要辅助放化疗及预后，目前的研究仍存在争议。临床分期、大体分型、手术范围、肿瘤大小、淋巴结转移等是影响预后的主要因素，因此早期诊断和治疗可提高患者的生存率，改善患者的预后。近几年全基因组关联分析和全基因组测序、甲基化测序等基因工程研究方法的不断发展成熟，为肿瘤分子机制的研究提供了方向与平台，应用预后分子指标，优化临床路径和治疗方案，制定有效合理的个体化治疗方案，减少不良反应和额外的花费，使个体化治疗、准确评估预后成为可能。