《新编国家中成药》 中治疗失眠成方规律的分析

綦向军， 林 樫， 史佩玉， 莫嘉浩， 许洪彬， 周润吉， 章浩展， 陈腾宇，陈国铭， 徐福平

（1. 广州中医药大学第一临床医学院， 广东广州510405； 2. 广州中医药大学第二临床医学院， 广东 广州510405； 3. 广州中医药大学第二附属医院， 广东省中医院治未病中心， 广东 广州510120）

失眠又名“不寐” “不得卧”, 是指患者对睡眠时间和（或） 质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验[1],以睡眠时间、 深度不足, 入睡困难等为主要表现, 成人发病率为10% ～15%[2], 逐年增高, 并呈年轻化趋势[3]。 西医治疗失眠的药物主要是苯二氮卓类受体激动剂、 褪黑素受体激动剂等, 但由于药物耐受性、 成瘾性等因素的影响,其临床应用受到一定局限[4]。

中医诊治失眠历史悠久, 有着独特的临床疗效与优势,中成药是在中医理论指导下经过临床反复使用, 被证明安全有效、 剂型固定的成方中药制剂[5], 具有适应症明确、疗效可靠、 不良反应少、 易于保存等优点, 广泛应用于治疗失眠[6]。 本研究收集《新编国家中成药》 中关于治疗失眠的中成药处方, 通过频数统计、 关联规则、 聚类分析因子分析等方法进行数据分析, 探讨其成方规律, 以期为相关研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 来源 资料来源于《新编国家中成药》[7], 该书收集了经国家批准上市的中成药品种7 260 个, 含不同处方4 728个。

1.2 纳入标准 ①所选中成药所对应的主治为失眠症, 包括“失眠” “健忘失眠” “惊悸失眠” “夜寐不安” “失眠多梦” “失眠健忘” 等； ②中成药组方有明确的组成、 剂量、 用法用量、 功能主治。

1.3 排除标准 ①只叙述方名, 未具体罗列药物组成与剂量的中成药； ②重复收集的中成药； ③中成药成分中含有西药； ④同药异名中成药； ⑤含中药提取物, 如人参茎叶皂苷； ⑥外用中成药。

1.4 资料提取 由2 名研究者分别检索《新编国家中成药》, 明确“主治” 项中治疗失眠的中成药, 严格根据纳入标准与排除标准筛选符合要求的中成药, 制定资料提取表, 于Microsoft Excel 2010 中录入方药信息, 内容主要包括各个中成药使用的具体药物等。 资料录入完成后, 由另1 个研究者进行审核, 确保录入信息准确无误。

中药名称需要进行规范, 以人民卫生出版社2012 年出版的由陈蔚文主编的《中药学》 为主要参考, 该书未收载的药物以2015 年版《中国药典》 为准, 若均未收载则可依次参考既往版本的《中国药典》、 上海科学技术出版社1999 年出版的《中华本草》 等。 例如, “仙灵脾” 改为“淫羊藿”, “山萸肉” 改为“山茱萸” 等。

1.5 数据分析

1.5.1 频次统计 将中药数据进行二分类变量数据转换,即中成药组方中出现相关中药则记为“1”, 未出现则记为“0”, 通过Microsoft Excel 2010 进行频次统计, 按照从大到小的顺序将每味中药出现的频次排序, 并导出频次统计结果。

1.5.2 关联规则分析 关联规则分析使用支持度阈值将原始数据生成频繁项集, 然后根据置信度阈值利用频繁项集产生关联规则[8]。 支持度、 置信度、 提升度常用于定量描述与筛选关联规则, 支持度表示规则的出现频率, 用于剔除无意义规则, 而置信度表示规则的可信度[9], 通过设置最小支持度、 置信度能对海量数据中蕴含临床价值的项集进行挖掘； 提升度表示规则前项出现时规则后项发生概率的提高倍数, 可作为对关联规则前项与后项独立性的度量[10], 提升度＞1 且越高代表正相关性越高, 提升度=1 则无相关性, 提升度＜1 且越低代表负相关性越高。 另外,Apriori 算法是基于支持度的剪枝技术, 可系统控制候选项集的指数增长, 已成为简单关联规则技术的核心算法[11],故本研究拟通过SPSS Clementine 12.0 软件所提供的Apriori版块进行关联规则分析。

1.5.3 聚类分析 聚类分析在相似的基础上收集数据进行分类, 通过数据建模, 基于研究对象特征及联系的紧密程度进行同质化分类, 简化研究对象, 从而减少研究对象的数目, 可伸缩性处理变量[12], 作为一种探索性分析, 它是目前常用的中医药数据挖掘方法之一。 本研究拟通过SPSS 22.0 软件进行聚类分析。

1.5.4 因子分析 因子分析是从变量群中提取“共性因子” 的数据挖掘技术, 利用降维的思想, 由研究变量相关矩阵的内部依赖关系出发[13], 可在多变量中找到隐藏的具有代表性的因子, 归为一类的因子同质化程度高, 反之则各不同类别的因子差异性大。 因子分析分为探索性分析、验证性分析, 本研究主要为前者, 其中主成分分析法为典型方法, 故本研究拟通过SPSS 22.0 软件, 采用主成分分析法进行因子分析。

2 结果

2.1 纳入中成药 根据纳入、 排除标准, 最终纳入《新编国家中成药》 中227 个中成药处方。

2.2 药物频次 227 个中成药中包含药物318 种, 对其进行频次统计, 并将频次≥15 者进行降序排列, 共得到41种, 以补益药、 安神药为主, 健脾化湿药、 活血药等为辅。见表1。

2.3 关联规则分析 基于SPSS Clementine 12.0 软件中的Apriori 版块, 设置支持度10%, 置信度65%, 最大前项数1, 得到药对关联规则20 条, 见表2。 为进一步获取中药关联规则, 支持度不变, 置信度设为70%, 以2 为基数不断增加最大前项数, 直至不再产生新的频繁项集, 提取3-项集、 4-项集进行展示, 分别得到有关3 味、 4 味药物组成的关联规则, 见表3～4。

表1 药物频次统计

表2 药对关联规则

由表2 可知, 药对规则中含有安神药对8 对（麦冬→五味子、 酸枣仁→茯苓、 柏子仁→五味子、 柏子仁→地黄、柏子仁→茯苓、 柏子仁→远志、 柏子仁→酸枣仁、 石菖蒲→远志）、 补益药8 对（白术→当归、 白芍→当归、 山药→熟地黄、 柏子仁→当归、 牛膝→人参、 淫羊藿→人参、鹿茸→人参、 鹿茸→熟地黄）、 健脾化湿药对3 对（山药→茯苓、 白术→茯苓、 牛膝→茯苓）、 补血活血药对1 对（川芎→当归）； 3 味药物组成中置信度较高的规则有酸枣仁+甘草→当归、 茯苓+甘草→当归等； 4 味药物组成中提升度较高的规则为酸枣仁+茯苓+当归→甘草； 所有规则提升度均＞1, 表明各规则前后项之间均存在关联性。

2.4 聚类分析 采用系统聚类法中的二分类变量资料的Ochiai 算法, 生成聚类分析树状图, 见图1, 纵轴代表相应中药变量, 横轴代表中药之间的“距离”, 图示规则表示中药在越短的距离相连代表同质性越高。 将“距离” 较小的中药归为一类, 而“距离” 较大的中药归为不同类, 同时“距离” 远近可作为对所得药物集合相关性的评定, 即2 个药物在越短的“距离” 内相聚, 表明两者关系更为紧密。 本研究对树状图中“距离” ＜20 的类别进行药物组成提取, 结合临床及中医、 中药、 方剂理论, 共得到11 个聚类组合, 见表5。

表3 3 味药物组成关联规则

表4 4 味药物组成关联规则

表5 药物组成提取

2.5 因子分析 Bartlett’s 球状检验的F 值2 665.349, P=0.000＜0.001, 表明存在内部因子结构； KMO 为0.686, 表明适合进行因子分析。 采用主成分分析法进行方差最大化旋转, 特征根大于1 时, 累计解释的总方差达到64.853%,共提取出14 个公因子。 载荷系数可用于反应该变量与相应公因子的相关系数, 其绝对越大, 影响程度越大, 本研究为探寻具有临床意义的公因子, 将载荷系数最小绝对值设置为0.4, 共得到公因子14 个, 见表6。 载荷系数正负值代表变量变化的方向, 两变量同向变化则为正值, 两变量反向变化则为负值, 本研究所得公因子中11 个药物组成的载荷系数大于0.4, 3 个小于-0.4。

3 讨论

中药频次统计结果显示, 高频中药以补益药、 安神药为主, 其次为健脾化湿药、 活血药、 清热泻火药等, 失眠的主要病机为阴虚阳盛、 阴阳失交[14], 故补益药重在滋阴养血（熟地黄、 当归等） 兼顾养心安神（酸枣仁、 五味子等）。 但失眠病因病机较为复杂, 临床常随证配伍, 如脾虚湿盛、 困阻脾阳、 清气不升、 浊阴不降、 中枢不利、 实邪阻滞、 卫气不得入于阴, 而致失眠[15], 应随证配伍健脾化湿药（茯苓、 白术等）； 失眠病程较长, 久病必兼瘀,顽疾多瘀血[16], 则应随证配伍活血化瘀药（丹参等）。

本研究运用关联规则Apriori 算法所得中药配伍规则是基于条件概率的结果, 与临床实际仍有一定的区别, 故仅从中医、 中药、 方剂理论以及现代药理学研究等方面探究其配伍的临床意义。 药对关联规则中, 安神药对麦冬→五味子、 酸枣仁→茯苓支持度较高, 其中五味子酸敛心气,安心神, 麦冬滋阴清热, 其寒清气分之火, 如罗美《古今名医方论》[17]卷4 录柯琴云： “心者主火, 而所以主者, 神也。 神衰则火为患, 故补心者, 必清其火而神始安”, 药理学研究表明, 五味子醇甲具有中枢抑制、 镇静、 催眠、 宁神安定的作用[18]； 酸枣仁、 茯苓为常用的安眠药对, 前者养血补肝、 宁心安神, 后者健脾宁心, 二药合用肝血得养,心神得安； 健脾化湿药对中, 白术→茯苓、 山药→茯苓药对的置信度和支持度相近, 但前者提升度略高于后者, 即配伍价值更高； 五味子+茯苓→麦冬、 麦冬+熟地黄→五味子、 麦冬+人参→五味子中均含有五味子、 麦冬, 与药对关联规则所得规律相符； 3 味药物组成中有5 个是在酸枣仁→茯苓药对的基础上进行加味所得, 表明该药对对中成药成方具有重要意义； 补益药对以生熟地黄、 白芍、 当归、枸杞等为核心, 重在补肝养血； 川芎+当归→茯苓组合中川芎、 当归均能行血活血, 体现出以治瘀为要的特点。

图1 药物组成聚类分析树状图

表6 药物组成因子分析

聚类分析显示, C1 药物组成以补益药为主, 女贞子、墨旱莲相合为明代吴旻辑所创的二至丸, 功擅滋补肝肾之阴, 可应用于肝肾阴虚导致的失眠； C3、 C7 配伍可温肾助阳, 使用了鹿茸、 淫羊藿、 菟丝子等补肾壮阳之品, 失眠虽以阳胜阴衰者居多, 但阳虚者亦不少, 应予以重视, 如清代医家郑钦安治疗失眠以“阴火” 立论, 认为脾肾阳虚为失眠的病机之一, 临证多运用扶阳法进行治疗[19]； C5中酸枣仁、 远志、 茯苓、 当归均为天王补心丹的组成药物,适用于阴虚火旺型失眠； C10 体现重镇安神的特点, 龙骨、琥珀作用于神经系统, 具有镇静、 抗惊厥的作用[20], 为经方柴胡加龙骨牡蛎汤的组成药物； C11 以清热安神药为主,黄芩和解少阳, 清肝泻火, 朱砂调和阴阳, 镇静安神。

虽然因子分析、 聚类分析所用统计学方法有所差异,但在本研究中也出现了类似的分析结果, 如F1-C5、 F2-C3、 （F3、 F6-C7、 C8、 C9）、 F5-C1、 F9-C11、 F10-C10,其中F1-C5 中药物具有酸枣仁汤雏形； F5-C1 均可滋补肝肾, 但前者加入何首乌, 可增加补益精血之效, 并且其提取物能抑制乙酰胆碱酯酶活性, 改善失眠以及大脑功能混乱[21]。 此外, F11 中黄精益气健脾, 山楂消食和胃, 行气散瘀, 可治疗因消化系统疾病引起的失眠, 是“胃不和则卧不安” 理论的体现。

综上所述, 本研究通过数据挖掘的方法研究《新编国家中成药》 中失眠中成药, 对其常用药物、 组方规律进行系统分析。 但资料仅限于《新编国家中成药》, 所得规律难免有失偏颇, 得出的结论还有待临床检验。