二甲双胍治疗糖尿病合并新发肝癌患者的远期疗效

任家书，马秀现

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是目前我国第4位的常见恶性肿瘤，同时也是第3位的肿瘤致死病因，严重威胁着我国人民的生命与健康[1]。肝癌恶性程度高、进展快且预后极差，5年总体生存率极低[2]。糖尿病与肝癌之间具有高度相关性，糖尿病可以诱发肝癌的发生[3]。糖尿病治疗方式多样，二甲双胍是其常用药物之一。近年来越来越多的研究表明二甲双胍对肿瘤有着化学预防作用，在治疗糖尿病的同时可以降低癌症的发生风险[4]。但目前关于二甲双胍对于糖尿病合并新发肝癌患者作用的相关文献报道还比较少见，因此，本研究回顾性分析2011年1月—2012年7月郑州大学第一附属医院收治的146例糖尿病合并新发肝癌患者的临床资料，旨在探讨二甲双胍治疗糖尿病合并新发肝癌患者的远期疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2011年1月—2012年7月郑州大学第一附属医院肝胆胰外科收治的146例糖尿病合并新发肝癌患者临床资料，其中男性108例，女性38例；年龄27～75岁，平均年龄54岁。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：①既往诊断为糖尿病的患者，且血糖水平控制良好；②经影像学、穿刺活检、术后病理学检查或其他方式诊断为肝癌的新发患者；③临床病理资料完整；④随访完整可靠。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②转移性肝癌；③心、肺、肾等重要脏器有严重的器质性病变；④肝癌诊断后90 d内失访或死亡的患者。

1.3 临床病例资料 观察并记录所有患者的病史、辅助检查结果、治疗及病理学检查结果，主要包括年龄、性别、合并高血压、合并冠心病、合并高脂血症、合并糖尿病并发症、合并慢性病毒性肝炎、合并肝硬化、巴塞罗那分期(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)、肝功能Child-Pugh分级、甲胎蛋白、肿瘤最大直径、肿瘤分化程度、治疗方式、术中输血、肝外转移及血管侵犯等。

1.4 分组 根据二甲双胍的使用情况，将糖尿病合并新发肝癌患者分为2组。肝癌诊断时服用此药，并且在诊断后持续使用超过90 d的患者为二甲双胍组；未使用二甲双胍或在肝癌诊断后90内停用二甲双胍的患者为非二甲双胍组。

1.5 随访 所有患者均进行门诊或电话随访，密切记录所有患者的生存情况和肿瘤复发情况。出院后1个月、3个月复查甲胎蛋白、肝功能、CT等指标，以后每6个月复查上述指标，末次随访日期为2017年8月。以患者死亡、肿瘤复发为终点事件，分别统计患者的生存率和肿瘤复发率。所有患者均获得随访，无失访病例。

2 结果

2.1 一般资料 2组患者在年龄、性别、合并高血压、合并冠心病、合并高脂血症、合并糖尿病并发症、合并慢性病毒性肝炎、合并肝硬化、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分级、甲胎蛋白、肿瘤最大直径、肿瘤分化程度、治疗方式、术中输血、肝外转移及血管侵犯上差异比较均无统计学意义(P>0.05)，资料具有基线可比性。

2.2 远期随访结果及生存情况分析 146例患者均获得随访，随访时间为1～75个月，中位随访时间为33个月。二甲双胍组患者总体中位生存期为42个月，无瘤中位生存期为39个月；1年、3年、5年总体生存率和无瘤生存率分别为79.4%、61.8%、35.3%和70.6%、52.9%、29.4%。非二甲双胍组患者总体中位生存期为26个月，无瘤中位生存期为17个月；1年、3年、5年总体生存率和无瘤生存率分别为67.9%、45.5%、18.8%和58.9%、33.9%、13.4%。χ2检验分析显示，2组患者1年和3年总体生存率差异比较无统计学意义(P>0.05)，5年总体生存率差异比较有统计学意义(P<0.05)；2组患者1年无瘤生存率差异比较无统计学意义(P>0.05)，3年和5年无瘤生存率差异比较有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 二甲双胍组与非二甲双胍组患者生存情况比较

经Log-rank检验分析显示，2组患者总体生存率差异比较有统计学意义(χ2=4.667，P=0.031，图1)；2组患者无瘤生存率差异比较有统计学意义(χ2=6.145，P=0.013，图2)。

图1 二甲双胍组与非二甲双胍组患者总体生存率

图2 二甲双胍组与非二甲双胍组患者无瘤生存率

3 讨论

糖尿病是HCC等恶性肿瘤发生和死亡的重要危险因素[5]。糖尿病与HCC的发病机制尚不明确，推测可能与胰岛素抵抗[6]、高血糖的持续作用刺激细胞新陈代谢[7]、脂代谢紊乱导致的活性氧簇过度激活[8]以及诱导非酒精性脂肪肝病的发生有关[9]。

近年来，二甲双胍的化学预防作用在乳腺癌[10]、肺癌[11]和黑色素瘤[12]等多种恶性肿瘤中均得到了验证。Chen等[13]大规模人群调查研究显示二甲双胍的使用与降低糖尿病患者患HCC的风险相关。荟萃分析进一步证实了服用二甲双胍的糖尿病患者HCC的发病率降低了50%[14]。本研究进一步评估二甲双胍治疗糖尿病合并新发HCC患者的远期疗效及是否对糖尿病合并新发HCC患者有化学治疗作用。既往研究表明，合并高血压、冠心病、高脂血症、糖尿病并发症是影响糖尿病患者预后的主要因素；合并慢性病毒性肝炎、合并肝硬化、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分级、甲胎蛋白、肿瘤最大直径、肿瘤分化程度、治疗方式、术中输血、肝外转移及血管侵犯可能是影响肝癌患者复发与预后的主要因素。本研究中我们对二甲双胍组与非二甲双胍组进行了预后相关的临床病例资料的比较，结果显示差异无统计学意义，说明2组患者在二甲双胍作用前的临床病理因素具有相似性，进而排除了这些混杂因素对研究结果的干扰与影响。需要注意的是我们对于二甲双胍产生作用的定义，其中只有那些在HCC诊断后持续使用二甲双胍超过90 d的患者才能被认为是符合条件的。

总体生存率是分析糖尿病合并新发HCC患者长期预后的重要指标。目前对二甲双胍作用于糖尿病合并新发HCC患者的长期生存分析鲜有报道。Chen等[13]开展的一项关于使用射频消融术(radiofrequency ablation,RFA)联合二甲双胍治疗并发早期HCC的糖尿病患者的前瞻性队列研究显示：与单纯接受RFA治疗的患者相比，RFA联合二甲双胍治疗的患者总生存期较好[15]。而Bhat等[16]回顾性研究显示二甲双胍不能改善新发HCC的糖尿病患者的总生存期。我们的研究结果显示二甲双胍组患者的5年总体生存率高于非二甲双胍组，差异比较有统计学意义，提示二甲双胍组有较高的总体生存率，二甲双胍对糖尿病合并新发HCC患者具有化学治疗作用。这与Chen等[15]结果类似，但与Bhat等[16]结果不符，存在差异可能原因主要是：①Bhat的研究病例资料不完善，没有排除其他影响预后的因素；②纳入和排除标准不同，可能存在选择偏倚。

肿瘤复发目前被认为是影响癌症预后的最主要因素，而无瘤生存率则为分析肿瘤复发的最直观指标。本研究中二甲双胍组患者3年和5年的无瘤生存率均高于非二甲双胍组，差异比较有统计学意义。我们认为可能与二甲双胍在糖尿病合并新发HCC患者中有着良好的化学治疗作用，抑制肿瘤生长有关。二甲双胍主要通过以下机制抑制HCC的发生[17]：①抑制激活腺苷酸活化蛋白激酶的线粒体氧化磷酸化从而导致雷帕霉素靶点(mammalian target of rapamycin，mTOR)途径受到抑制；②降低血清葡萄糖含量，抑制胰岛素生长因子受体，从而阻止胰岛素敏感性肿瘤的下游mTOR途径的活化；③通过p53依赖或非依赖途径在诱导细胞凋亡中起作用。

总之，本研究二甲双胍组的远期疗效优于非二甲双胍组，表明二甲双胍治疗糖尿病合并新发HCC患者具有良好的远期疗效，在远期预后方面甚至有希望降低复发的风险，对生存产生积极的影响。本研究也提示持续使用二甲双胍可能对于糖尿病合并新发HCC患者具有化学治疗作用。

本研究为回顾性研究，具有一定的局限性，对于现有的研究结果还应谨慎的看待。第一，样本量较少；第二，HCC确诊前的二甲双胍使用剂量及持续使用时间不能确定。二甲双胍对于糖尿病合并新发HCC患者远期预后的影响及二甲双胍的化学治疗作用还需要多中心、大样本、前瞻性、随机对照研究来进一步证实。