军团菌感染继发机化性肺炎一例并文献回顾

熊鑫 赵惠敏 吴文杰 杨霁 薛兵

北京市垂杨柳医院呼吸内科100022

机化性肺炎 (organizing pneumonia,OP),也称闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎 (bronchiolitis obhterans with organizing pneumonia,BOOP),是以细支气管、肺泡管、肺泡腔内肉芽肿形成为特征的肺部非特异性炎症[1],归属于间质性肺炎[2]。2002年,ATS/ERS将特发性机化性肺炎命名为隐源性机化性肺炎 (cryptogenic organizing pneumonia,COP),而与其他疾病相关的OP 则称为继发性机化性肺炎 (secondary organizing pneumonia,SOP)[3]。COP与SOP虽然统称为OP,但两者的临床表现、治疗和预后并不相同,应进一步区分[4]。SOP 临床研究相对较少,细菌感染所致SOP报道更少,临床很容易误诊为单纯细菌感染而给予大量抗生素抗感染治疗,造成病情延误以及医疗资源的浪费[5]。本研究报道1例军团菌感染导致SOP病例,回顾相关文献,对其临床特点进行总结、归纳如下,以提高临床医师对该病的认识。

1 病例介绍

患者,男,56岁。主因 “间断发热9 d,腹泻3 d,加重伴咳嗽2 d”于2016年6月12日就诊于北京市垂杨柳医院。患者9 d前劳累后于潮湿、发霉的洗澡间淋浴后出现周身乏力,关节肌肉疼痛,伴发热,自测体温37.8 ℃,无畏寒、寒战,未治疗。8 d 前患者体温达39.4 ℃,轻度畏寒,无咽痛、咳嗽、腹痛、腹泻,就诊于社区医院,自诉完善血常规检查,白细胞10.2×109/L,诊断 “呼吸道感染”,给予口服头孢类抗生素 (具体不详)治疗,无效,体温进一步上升,最高达40.4 ℃,乏力明显,发热时伴肌肉疼痛。3 d前患者开始出现腹泻、稀水便,每日大便10余次,伴有腹痛,无呕吐,再次就诊于社区医院,未留取便常规,考虑：肠炎,给予依替米星0.3 g,1次/d静脉滴注,抗感染治疗。2 d前患者开始出现咳嗽、咳痰,黏稠白痰,量较多,偶有咳血 (痰中带血),体温仍无下降趋势,每日最高体温在40℃以上,服用退热药物体温下降不明显,就诊于某三级医院,完善胸部CT,考虑 “肺炎”,遂至我院住院治疗。既往体健,否认肝炎、结核等传染病史,否认手术、外伤史,否认性病、冶游史,否认家族遗传病史及恶性病史。吸烟20 余年,20 支/d,已戒10 年,否认嗜酒。

查体：体温39.7 ℃,脉搏87 次/min,呼吸22 次/min,血 压 116/55 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),意识清楚,精神差,行走费力,心率87次/min,律齐,各瓣膜听诊区未及杂音。右上肺触觉语颤增强,右中上肺叩浊,双肺呼吸音粗,右上肺呼吸音稍低,腹软,无压痛,肠鸣音7次/分,双下肢不肿。胸部CT (外院)：右肺上叶炎症,纵隔内多发增大淋巴结。2016年6月12日血常规白细胞计数：11.0×109/L、中性粒细胞百分数：79.7%、中性粒细胞计数：8.8×109/L,快速C反应蛋白＞120 mg/L。痰抗酸、甲、乙型流感筛查、轮状病毒阴性,支原体抗体阴性,军团菌尿抗原阳性,便潜血阴性,白细胞 (++),尿酮体阴性。动脉血气分析 (未吸氧)：酸碱度7.56、氧分压79 mmHg、二氧化碳分压22 mmHg、氧饱和96%,钾2.7 mmol/L、钠120 mmol/L、葡萄糖6.3 mmol/L、碳酸氢根浓度19.7 mmol/L。肿瘤标记物阴性,凝血功能正常,心肌酶正常,生化：丙氨酸转氨酶 (alanine aminotransfetase,ALT)59 U/L,天冬氨酸转氨酶 (aspartate aminotransferase,AST)103.8 U/L,肌酸激酶(creatine kinase,CK)631 U/L,乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)452 U/L,C 反应蛋白283.3 mg/L,ESR 68 mm/1 h。

诊断军团菌肺炎,给予补液,纠正电解质紊乱,阿奇霉素0.5 g,1次/d联合莫西沙星0.4 g,1次/d静脉滴注治疗。患者入院第2 天出现精神差、胸闷、血氧下降,指氧饱和度93% (吸氧2 L/min)。复查胸部CT：右肺大片磨玻璃及实变影面积较前增大,纵隔内多发肿大淋巴结,右侧胸腔积液,心包少量积液,见图1。住院第4天腹泻停止,但仍发热,体温波动于38.5～41 ℃,胸闷症状进一步加重,复查动脉血气 (面罩吸氧3 L/min)：酸碱度7.5、氧分压57 mmHg、二氧化碳分压25 mmHg、氧饱和度92%。因呼吸困难加重,患者不能耐受支气管镜检查,遂行超声引导下经皮肺穿刺,同时给予甲泼尼龙 (甲强龙)80 mg,1 次/d 静脉滴注,住院第7 天,体温正常,胸闷症状较前改善,更换为鼻导管吸氧2 L/min,指氧饱和度94%。外院病理回报：右肺上叶组织,肺泡间隔增宽,可见淋巴浆细胞浸润,肺泡上皮细胞轻度增生,部分肺泡腔可见蛋白性水肿液,可见Masson小体形成、多量红细胞及巨噬细胞,未见肿瘤细胞,考虑OP,见图2。临床诊断军团菌感染导致SOP,共给予患者甲强龙80 mg 1次/d应用5 d,莫西沙星14 d,阿奇霉素10 d,出院前复查血常规正常,AST、ALT、LDH 正常,C反应蛋白80 mg/L,复查胸部CT,病变明显吸收,右肺中叶纤维条索形成,胸腔积液、心包积液消失,见图3,遂安排其出院,院外继续口服莫西沙星0.4 g,1次/d共1周。出院2个月后复查胸部CT 病变基本吸收,见图4,随访2年无复发。

图1 患者入院胸部CT (2016年6月13日) A：右肺上叶大片状磨玻璃密度影及实变影,可见支气管充气征。伴右侧胸腔积液,心包积液;B：右肺大片实变影,可见支气管充气征及周边磨玻璃密度渗出影,伴右侧胸腔积液,心包积液

图2 超声引导下经皮肺穿刺病理 HE ×100

图3 治疗后复查胸部CT (2016年6月23日) A：右肺上叶大片状磨玻璃密度影及实变影较前明显吸收;B：右肺大片状实变影及磨玻璃密度影较前明显吸收,少量纤维条索形成,胸腔积液,心包积液消失

图4 出院2个月后复查胸部CT (2016年8月10日)A：右肺上叶病灶基本吸收;B：右肺实变病灶基本吸收

2 文献回顾

我们以 “军团菌,机化性肺炎”为检索词,检索万方数据库, 未检索到相关文献。 以“legionella AND organizing pneumonia”为检索词,从Pub Med上共检索到3篇相关文献,且均为外文文献,1例为BOOP回顾性分析研究中发现的军团菌肺炎导致SOP;1篇经肺活检证实的个案报道;1篇为军团菌导致SOP的CT 研究。

最早的报道是1996 年西班牙的一项研究[6],回顾分析了从1992～1994年马德里医院诊断的6例BOOP病例,并发现了1例经支气管镜活检证实的继发于军团菌肺炎的SOP 病例,CT 表现为双侧外周分布的肺泡浸润影,且对激素治疗敏感。2002年西班牙的Alemán等[7]报道了1 例伴有长期吸烟史的47岁男性病例,存在咳嗽、咳痰及发热症状,经支气管镜肺活检确诊为军团菌肺炎所致SOP,且经过糖皮质激素1 mg·kg-1·d-1治疗,获得了满意疗效。2011年日本的Haroon等[8]对5例散发的军团菌肺炎继发SOP 病例的CT 进行了回顾研究,并随访了14 d。其中男4例,女1例,年龄51～69岁,表现为发热伴咳嗽、咳痰,体温波动于39.2～40.0 ℃,伴有白细胞升高,预后均较好。该研究发现军团菌肺炎所致SOP 的最常见表现为实变和磨玻璃影 (ground-glass opacities,GGO)伴或不伴支气管充气征。病变多延 (沿)胸膜下分布或支气管血管周围分布,其中胸膜下型4例,支气管血管周围型1 例,小叶间隔增厚1例,胸腔积液1例。并得出结论军团菌肺炎导致的SOP胸膜下型是最常见的表现形式,该研究病例数很少,此结论得出较为牵强。14 d后均出现了机化表现,推测上皮细胞的损伤程度和随后的组织修复可能会影响其放射学表现。

3 讨论

SOP与吸烟相关性尚不明确。有研究认为结缔组织病相关SOP最常见,感染相关SOP相对少见[9]。但方芳等[10]在对635例老年人的尸检资料进行汇总,发现95 例为OP,并发现细菌感染是老年OP的重要因素。可见感染导致SOP 并不少见,特别在老年患者中,但尚未关于老年患者和非老年患者由感染导致SOP的概率存在差异的研究。目前已知感染导致SOP 的病原体包括流感病毒、支原体、大肠埃希菌[5],铜绿假单胞菌[11]、鲍曼不动杆菌[12]等,免疫低下人群感染肺孢子菌后的SOP也有报道[13-14]。可见,只要肺泡上皮受损,就有可能导致OP过程的启动。军团菌肺炎导致的SOP临床报道极少,分析其中原因： (1)军团菌肺炎确诊困难,细菌培养仍是军团菌肺炎诊断的“金标准”,但其培养条件苛刻,时间长,不利于临床的早期、快速诊断[15-16]。尿抗原检测具有快速、特异度和敏感度高的特点,且不受药物的影响,已成为诊断军团菌肺炎的一线方法。但尿抗原检测并不能诊断所有军团菌的亚型,单独应用尿抗原检测可能导致漏诊[17]。二代基因测序对军团菌肺炎的诊断存在一定优势,但费用较高,并未列入医保报销范围,使其临床推广受到一定限制;(2)病理标本数量较少,临床遇到肺炎延迟吸或治疗效果不佳时,更多的是抗生素种类的更换或升级,很少因此而行穿刺活检,因此获得病理标本机会较少,可能是感染继发SOP 诊断率低的主要原因。临床已普遍接受军团菌肺炎吸收延迟,治疗所需时间长的情况,病理检查更是少见。因此,有理由认为,军团菌肺炎导致的SOP的实际发生率并不像报道那样少见。

SOP一般病程较短,临床表现多样[18],与COP相比,更易出现发热、胸腔积液等表现[19]。文献中报道的军团菌感染导致的SOP均存在咳嗽、咳痰及发热症状[6-8]。本例除具有上述症状外,持续的高热给人印象深刻,肺外表现更加突出,呼吸困难和低氧更显著。机化所致的细支气管、肺泡管以及肺泡腔内广泛的肉芽组织填充,使得换气及弥散功能受损,从而表现出了明显的低氧,而无二氧化碳潴留。而COP尚未发现肺外表现的相关报道,低氧及持续高热也较少见。此例相比其他致病菌所致SOP具有更高的体温,更多的肺外症状及更明显的低氧,均来自于军团菌肺炎的表现,因此认为,感染导致的SOP 的症状更依赖原发致病菌的临床特点,可作为SOP与COP的鉴别点。

影像学是辅助诊断OP的重要手段,但表现多变缺乏特征性,大多表现为双侧肺部渗出性病变[20]。Baha等[21]对56 例 OP 患者的研究发现,风湿免疫疾病是SOP最常见的病因,并认为SOP影像学与COP相似。但此研究所纳入的SOP病例的病因中无1例感染导致,因此,笔者认为该研究存在一定的局限性。目前感染导致SOP 影像学特点尚无相关研究报道。军团菌肺炎影像学可表现为大片实变影、斑片影、GGO 影,也可混合存在[22]。呈多叶多段分布,而且病变区常常合并肺的间质纤维化、空洞及胸腔积液[23]。相对特异性的表现是磨玻璃影中混杂着边缘相对清晰的实变影[24]。而军团菌肺炎导致SOP常表现为延胸膜下分布或支气管血管周围分布的实变和GGO 伴或不伴支气管充气征,其中胸膜下型最具特征性[8]。本例影像表现为多部位的GGO 和实变影,存在支气管充气征,伴有胸腔积液及心包积液,吸收过程中纤维条索成分显现。因此有理由认为军团菌肺炎导致的SOP影像表现与军团菌肺炎影像特点基本一致,但疾病时限的早晚不同表现会有所区别。而军团菌肺炎影像学的延迟吸收及纤维化表现是否是合并SOP的表现,仍需研究进一步证实。

病理是诊断OP 的 “金标准”,标本可由支气管镜肺活检或经皮肺活检获取[25]。OP是肺组织对各种损伤所产生的非特异性反应,存在一定的可逆性,病理表现为呼吸性细支气管、终末细支气管、肺泡管以及肺泡腔内广泛的肉芽组织填充,Masson小体形成。研究认为COP 和SOP 在病理上无明显差别,因此不能单独依靠病理进行区分[26],而应同时结合病史、临床特征、影像学表现综合考虑,作出最终诊断。目前尚无单独针对感染导致SOP 的治疗指南,多参照OP 治疗方法。糖皮质激素作为治疗OP的首选药物,其有效率可达90.7%,口服泼尼松起始剂量0.75 mg·kg-1·d-1,4周后逐步减量,总疗程一般6～12个月[27]。感染导致SOP是否必须应用激素,以及具体激素使用时间尚无定论,也未见相关研究报道。一般SOP预后较好[9],结缔组织病导致的SOP 预后稍差,尤其是合并多肌炎/皮肌炎者预后更差[27]。本例在敏感抗生素治疗情况下病情加重,血氧下降,应用糖皮质激素仅5 d,症状迅速缓解,2个月后病灶完全吸收。笔者认为,对于确诊军团菌感染导致的SOP,尽早给与短期激素使用,可以获得满意疗效。本例从症状出现至病理确诊,共经历16 d。激素应用5 d 后停用,但仍获得了满意疗效,可为今后感染导致SOP 的诊治探索提供一定的帮助。

通过对上述病例及文献的总结,笔者认为感染导致的SOP并不少见,但临床认识不足,尚未引起足够重视。在军团菌肺炎诊断明确,且给予充分针对性治疗的情况下,病灶进一步实变、范围增大,不应单纯考虑军团菌肺炎的延迟吸收,伴有气短、呼吸困难加重时,应警惕SOP 可能,可尽早完善肺穿刺检查,以免误诊、漏诊。短期的激素治疗可取得较好的临床疗效,在无法取得病理的情况下,临床若考虑有继发机化的可能,可尝试应用。军团菌肺炎的延迟吸收及肺纤维化表现与SOP 存在一定的内在联系,可能是军团菌肺炎导致SOP的表现,但是否军团菌肺炎的自然病程中均可表现出机化倾向,需要进一步研究证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

志谢本研究得到北京大学第三医院呼吸内科孙永昌教授指导