不同分子亚型乳腺癌的MR表现

文洁 康文焱 邓文明 杨倩 刘周 李丽韦素岚 钟贻洪 罗德红

作者单位：518116 深圳 1国家癌症中心/国家肿瘤临床研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院；100021 北京 2国家癌症中心/国家肿瘤临床研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院

在全球范围内，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤［1］，其治疗方案及预后与其分子亚型密切相关。乳腺癌分子亚型是根据其不同的分子特征进行分型，临床主要依据免疫组化方法检测雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）和细胞增殖因子 Ki-67，将乳腺癌分为Luminal A、Luminal B型、HER-2过表达型及三阴性［2］。目前乳腺癌的分子亚型主要依据术后或穿刺活检免疫组化进行诊断，均为有创性检查。研究表明乳腺磁共振（magnetic resonance，MR）检查对乳腺癌分期的定性诊断及新辅助化疗的疗效评估具有重要意义［3］。MR形态学和血流动力学与乳腺癌预后指标存在一定相关性［4］。本文主要观察不同分子亚型的乳腺癌MR表现并探讨其差异性，以期寻找新的分子亚型诊断方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2017年4月至2018年12月在中国医学科学院肿瘤医院深圳医院行乳腺MR检查的乳腺癌患者。纳入标准：⑴乳腺MR检查前未经新辅助化疗、放疗或手术治疗的患者；⑵MR检查后经手术或穿刺活检病理证实为乳腺癌的患者，并进行病变的免疫组化相关检查。排除标准：⑴病灶太小（小于5mm）无法测定ADC值的患者；⑵囊肿、血肿等无强化病变，无法绘制时间信号强度（time-signal intensity curve，TIC）曲线的患者。最终共69例乳腺癌患者符合标准纳入研究，年龄27～76岁，平均48.8岁。

1.2 MR检查方法

采用西门子1.5T超导磁共振扫描仪，8通道乳腺专用磁共振线圈，患者取俯卧位，双侧乳腺自然悬垂于乳腺专用线圈内。扫描序列及相关参数如下：⑴常规MR扫描。轴位为T1WI平扫不压脂序列（TR=234ms，TE=4.76 ms，矩阵 269×256，带宽=220，层厚=5 mm，NEX=1），T2WI压脂序列（TR=4 000 ms，TE=59 ms，矩阵 378×320，带宽=252，层厚=5 mm，NEX=2）；矢状位T2 压脂序列（TR=3 580 ms，TE=77 ms，矩阵 192×256，带宽=260，层厚=4 mm，NEX=1）。⑵扩散加权成像扫描。轴位为扫描层面同轴位压脂序列，采用单次激发 EPI序列（SE-EPI），b 值分别取 0、800 s/mm2。⑶动态增强扫描。注射显影剂（Gd-DTPA），注射速率为2～3 mL/s，按 0.2 mL/kg计算剂量；采用3D横断位乳腺容积无间隔扫描技术进行扫描，TR/TE由机器自动设定，带宽=410，层厚=1.5 mm，每期扫描时间40～60 s，1 期平扫，9 期增强。

1.3 图像处理及数据分析

由2名经验丰富的乳腺放射学诊断医师对病灶增强后的形态、边缘、强化方式进行记录分析，有争议则共同协商解决。将MR扫描获得的图像传至后处理工作站，对病变显示最大层面的肿瘤组织测量ADC值，绘制感兴趣区（region of interest，ROI），避开出血、囊变及坏死区，每次测量重复3次取平均值。在病灶实性强化明显区域绘制ROI，自动生成TIC曲线。TIC曲线类型［5］：Ⅰ型持续型（≥10%初始增强的持续增强）、Ⅱ型平台型（峰值达到±10%初始增强后的恒定信号强度）或Ⅲ型廓清型（峰值增强后的降低信号强度＞10%初始增强）。病变早期强化率由增强后早期信号强度（SI后）及增强检查前信号强度（SI前）计算，病变早期强化率=（SI后-SI前）/SI前×100%。

1.4 病理指标

所有病例均由手术或穿刺活检病理证实，并行免疫组化进行分子分型。分子分型根据2017年St Gallen专家共识会议标准［2］进行判读，ER和PR的结果判断标准如下：阳性肿瘤细胞≥10%为阳性，＜10%为阴性。HER-2免疫组化染色（-）或（+）判断为阴性，（+++）判断为阳性；若结果为（++），进一步行FISH试验，FISH试验为阳性则判定为HER-2阳性，相反则为阴性。

1.5 统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计数资料间比较采用χ2检验或Fisher精确检验，计量资料组间比较采用单因素方差分析，若整体差异有统计学意义，进一步的多重比较采用Bonferroni检验。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分子亚型乳腺癌的基本信息

不同分子亚型乳腺癌的病理学判定结果见表1。69例乳腺癌患者共获得病灶85个，且病理类型均为原发性乳腺癌，其中Luminal A型乳腺癌患者9例，共12个病灶；Luminal B型乳腺癌患者40例，共51个病灶；HER-2过表达型乳腺癌患者10例，共12个病灶；三阴性乳腺癌患者10例，共10个病灶。其中，3例为双侧乳腺癌，双侧病变分子亚型均相同。

本组病例中共62例患者76个病灶呈肿块样强化病变，其中Luminal A型乳腺癌有8例，11个病灶；Luminal B型乳腺癌35例，44个病灶；HER-2过表达型乳腺癌9例，11个病灶；三阴性乳腺癌10例，10个病灶。

2.2 不同分子亚型乳腺癌中肿块样强化病变的MR形态学表现

依据最新版乳腺磁共振检查及诊断规范专家共识［6］对呈肿块样强化病变的不同分子亚型乳腺癌的形态、边缘及内部强化方式进行描述，结果见表2。

由表2可知，不同分子亚型乳腺癌的形态差异有统计学意义（χ2=17.006，P=0.002），其中三阴性乳腺癌形态表现为圆形的比例明显大于其他三组乳腺癌（40.00%vs10.61%；χ2=6.390，P=0.033）；但形态表现不规则的比例均小于其他三组乳腺癌，与Luminal A型和LuminalB型乳腺癌比较，差异具有统计学意义（χ2=7.219，P=0.012；χ2=5.479，P=0.033），但与 HER-2 过表达型乳腺癌比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。不同分子亚型乳腺癌的边缘差异亦有统计学意义（χ2=25.502，P=0.001），其中三阴性乳腺癌边缘清晰比例显著大于其他三组乳腺癌（60.00%vs10.61%；χ2=14.942，P=0.001）；三阴性乳腺癌和HER-2过表达型乳腺癌边缘呈毛刺比例均明显小于Luminal A型乳腺癌（χ2=8.240，P=0.008；χ2=8.441，P=0.007） 和 Luminal B 型乳腺癌（χ2=9.214，P=0.008；χ2=9.992，P=0.003）。不同分子亚型乳腺癌的内部强化方式差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 不同分子亚型乳腺癌的病理学判定结果Tab.1 Pathological interpretation of different molecular subtypes of breast cancer

表2 不同分子亚型乳腺癌肿块样强化病变的MR形态学表现Tab.2 MR morphological characteristics of mass-like enhanced lesions in different molecular subtypes

2.3 不同分子亚型乳腺癌MR的动态增强曲线类型及早期强化率

三阴性乳腺癌的早期强化率低于Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型，但差异无统计学意义（P＞0.05）。4种分子亚型乳腺癌的TIC曲线均以Ⅱ型平台型及Ⅲ型廓清型为主，且不同分子亚型乳腺癌的TIC曲线类型差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 不同分子亚型乳腺癌的ADC值比较

三阴性乳腺癌的ADC值低于Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型乳腺癌，但差异无统计学意义（F=0.504，P=0.681）。不同分子亚型乳腺癌的ADC值（b值取800 s/mm2）详见表 4。

表3 不同分子亚型乳腺癌的TIC类型及早期强化率Tab.3 TIC types and early enhancement rates in different molecular subtypes of breast cancer

表4 不同分子亚型乳腺癌的ADC值Tab.4 ADC values in different molecular subtypes of breast cancer

3 讨论

乳腺癌是一种高度异质性疾病。PEROU等［7］提出根据免疫组化ER、PR、HER-2及 Ki-67表达情况，可将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型及基底细胞型/三阴性乳腺癌。研究表明不同分子亚型乳腺癌的治疗方式及预后差异较大［2］。Luminal A型乳腺癌内分泌治疗有效，但对化疗不敏感；Luminal B型乳腺癌内分泌治疗有效，而化疗敏感性易变；HER-2型乳腺癌对分子靶向治疗有效；而三阴性乳腺癌对内分泌治疗及抗HER-2分子靶向治疗均无效，但对化疗敏感［8］。目前，以分子分型为依据进行个体化治疗是肿瘤精准治疗的趋势。MR检查是乳腺病变最常用的补充检查方法，具有多序列、多参数、高组织分辨率以及无电离辐射等优点，且双侧乳腺可同时成像，利于检出多灶性/多中心病灶或检出对侧乳腺癌，被认为是目前诊断乳腺癌及评估其治疗反应的最佳成像方式［9］。

有研究表明，具有生物侵袭性的三阴性乳腺癌可能表现为相对良性的形态学特征（呈圆形，边缘光整）［10］，而 LEE 等［11］研究发现，三阴性乳腺癌更易出现环形强化。在Luminal型乳腺癌的研究中，有研究者将乳腺癌边缘分为光滑及不规则两种，认为不规则的肿块边缘与Luminal型乳腺癌相关［12］。而徐慧等［4］研究结果表明，MR形态、边缘、内部强化与预后因子HER-2无明显相关性。本研究结果显示不同分子亚型乳腺癌的形态和边缘差异有统计学意义，而内部强化方式差异无统计学意义。其中，三阴性乳腺癌多表现为圆形和不规则形态且形态表现为圆形的比例明显大于其他三组乳腺癌，清晰边缘，环形强化，与上述文献［10-11］报道结果基本一致。而Luminal A型、Luminal B型和HER-2过表达型多表现为不规则形态，边缘不清晰（包括不规则和毛刺），不均匀强化，且Luminal型乳腺癌边缘不清晰比例大于HER-2过表达型，推测边缘不清晰可能与Luminal型乳腺癌有关。此外，HER-2过表达型乳腺癌边缘多表现为不规则。有研究报道边缘不规则肿块中，其边缘尚无毛刺改变常提示肿瘤浸润性生长［6］，但本研究因样本量较小，HER-2过表达型乳腺癌所占比例较低，有待增加样本量进一步验证。

MR血流动力学参数对鉴别乳腺良、恶性肿瘤有一定作用［4］，但与乳腺癌分子预后指标的相关性存在争议。部分学者认为不同分子亚型乳腺癌的TIC曲线具有一定差异性。KAWASHIMA等［12］研究报道Luminal A型乳腺癌更易出现平台型TIC曲线及2 min内较低的相对信号增强（即早期强化率），Luminal B型、HER-2过表达型更易出现廓清型TIC曲线及2 min内较高的相对信号增强，而三阴性与非三阴性TIC曲线及相对信号增强无差异。而部分研究者［13］认为三阴性乳腺癌的TIC曲线与其他分子亚型乳腺癌无明显差异。另有研究表明［4］，信号增强率可以预测淋巴结转移状态，但与预后因子ER、PR、HER-2及Ki-67等的表达无明显相关性。在本组研究中，不同分子亚型乳腺癌的TIC曲线类型及早期强化率的差异亦不显著。

有学者认为细胞增殖指数与ADC值具有一定的相关性，如MORI等［14］认为Ki-67低表达与高表达患者的ADC值差异有统计学意义。但KIM等［15］分析275例单侧乳腺癌患者的术前MRI表现，发现高Ki-67与低Ki-67表达乳腺癌患者ADC值无显著性差异。SUROV等［16］亦认为ADC值不能作为乳腺癌增殖活性和（或）肿瘤分级的替代标志物。本研究亦未发现不同分子亚型乳腺癌中ADC值具有差异，提示ADC值不能鉴别乳腺癌的不同分子亚型。

不同分子亚型乳腺癌的MR表现有一定区别，MR表现为圆形、边缘清晰及环形强化有利于三阴性乳腺癌诊断，Luminal A型、B型乳腺癌更多表现为不规则形、边缘毛刺及不均匀强化，HER-2过表达型更多表现为不规则形、边缘不规则及不均匀强化；但4种分子亚型乳腺癌的TIC曲线、早期强化率及ADC值无明显差异，因此目前尚不能依据MR表现直接预测乳腺癌的分子亚型。鉴于本研究为单中心研究且样本量较小，有关结论尚需进一步研究。