早期宫颈癌术后辅助治疗的研究进展

康山

作者单位：050000 石家庄 河北医科大学第四医院妇产科

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，病因较明确，可以早期防治。随着宫颈细胞学筛查的普及，近年来我国早期宫颈癌发病率上升［1］。早期宫颈癌预后相对较好，生存率可达80%［2］，其中根治性子宫切除术及根治性放疗+同期顺铂化疗可治愈80%的早期宫颈癌患者［3］，但部分患者术后仍会复发，且复发患者预后差，治疗方式有限。因此，对于存在危险因素的宫颈癌患者术后应给予规范的辅助治疗，以降低复发率。但目前早期宫颈癌患者术后辅助治疗指征及治疗方式仍存争议。本文对早期宫颈癌术后危险因素的评估、辅助治疗指征及方式进行综述，以期提高宫颈癌患者生存率，改善预后。

1 存在高危因素早期宫颈癌患者的辅助治疗

1.1 高危因素

早期宫颈癌行根治性子宫切除术后存在1项以上高危因素（淋巴结转移、宫旁浸润、阴道切缘阳性）者，均推荐术后补充盆腔外照射+顺铂同期化疗（证据等级1级）。但是早期宫颈癌行根治性子宫切除术（要求主骶韧带紧贴髂血管内侧切断、阴道切除2 cm以上），术后理论上不存在宫旁浸润和阴道切缘阳性，这2项高危因素的存在可能与手术指征把握不严格、晚期宫颈癌患者行根治性手术、手术切除范围不足、术后病理发现微小宫旁转移病灶等因素有关。

UNO等［4］研究发现宫颈癌患者术后淋巴结转移、远处转移风险增加。而有研究报道宫颈癌患者淋巴结转移数目越多，预后越差［5］，髂总或腹主动脉旁淋巴结转移可能增加远处转移风险，但术后仅存在宫旁浸润的宫颈癌患者远处转移风险较低［6］。TRIFILETTI等［7］回顾性分析3 053例存在高危因素宫颈癌患者，将患者分为放化疗组与单纯放疗组，并根据高危因素进行分层分析，结果显示，与单纯放疗相比，放化疗可提高淋巴结转移宫颈癌患者的生存率（HR=0.58，P=0.002），但对阴道切缘阳性或宫旁浸润患者的预后无显著影响。然而日本妇科肿瘤学会（Japan Society of Gynecologic Oncology，JSGO）推荐的高危因素不包括阴道切缘阳性［8］。据报道近距离放疗可使阴道残端微小复发（阴道残端表面可见异常但未触及异常）宫颈癌患者的10年生存率超过70%，而盆腔外照射未能显著提高患者生存率［9］。因此，术后单纯阴道切缘阳性的宫颈癌患者，也可选择手术切除阳性阴道切缘。另有研究报道，与淋巴结转移的患者相比，术后存在阴道切缘阳性或宫旁浸润的患者远处转移风险较低，因此宫旁浸润和阴道切缘阳性的患者，应与淋巴结转移患者分别制订辅助治疗策略［10］。

1.2 辅助治疗的方式

GOG109试验将268例术后存在高危因素的FIGOⅠA2-ⅡA期宫颈癌患者随机分为同步放化疗与单纯放疗组，两组患者4年无瘤生存率分别为80%和63%，4年生存率分别为81%和71%，同步放化疗组患者无瘤生存率（HR=0.49，P=0.003）和生存率（HR=0.51，P=0.007）均显著提高［11］。证实含顺铂及氟尿嘧啶同步放化疗可改善术后具有高危因素宫颈癌患者的预后，然而此方案严重的毒副反应限制了其应用［12］。目前单纯含顺铂同步放化疗被广泛应用，但是尚无前瞻性随机对照试验证实单纯含顺铂同步放化疗能提高患者的生存率。此外，顺铂可增加放疗敏感性，但是否在同步放化疗中更换其他铂类药物目前尚存争议。一项荟萃分析结果显示，宫颈癌术后同步放化疗中，以卡铂代替顺铂降低了放化疗疗效，但3级以上毒副反应较少，因此在顺铂使用受限情况下，可考虑卡铂作为替代治疗［13］。

部分宫颈癌患者因术后立即放疗受限，常选择序贯放化疗作为替代治疗，但序贯放化疗的疗效需进一步研究。SEHOULI等［14］将263例存在高危因素的宫颈癌患者随机分为序贯放化疗组和同步放化疗组，结果显示两组生存获益无明显差异（5年生存率：85.8%vs 78.9%，P=0.25），但毒副反应不同，序贯放化疗的骨髓抑制、深静脉血栓形成和呕吐发生率下降。一项回顾性研究显示手术与辅助治疗间隔时间可能是宫颈癌患者无瘤生存期的独立影响因素［15］。因此，序贯放化疗潜在的这一问题亦需引起重视，即手术和盆腔放疗间隔时间延长可能增加局部复发风险。

同步放化疗+序贯化疗能否降低存在高危因素宫颈癌患者的复发率，目前同样存在争议。ZHAO等［16］将146例存在高危因素的宫颈癌患者随机分为同步放化疗组和同步放化疗+序贯化疗组，研究结果显示巩固化疗未能显著提高患者生存率，但可降低患者远处转移风险（P=0.048）。目前关于巩固化疗能否改善存在高危因素宫颈癌患者生存率的GOG0724试验正在进行，期待这一研究结果。

2 存在中危因素早期宫颈癌患者的辅助治疗

2.1 中危因素

DELGADO等［17］对术后无高危因素的早期宫颈癌患者进行前瞻性研究，发现淋巴脉管浸润（lymphvasular space invasion，LVSI），宫颈间质浸润深度（deep stromal invasion，DSI）、肿瘤大小（tumor size，TS）是宫颈癌复发的危险因素。有学者认为单个中危因素不会增加宫颈癌复发危险，但当这些中危因素合并时，复发风险可增加15%~20%［18］。最近的一项回顾性研究显示，术后仅存在LVSI（+）与至少存在2项中危因素（LVSI、DSI、TS）宫颈癌患者的生存结局相似（5年无瘤生存率分别为87.9%和85.9%~90.2%），因此单纯LVSI（+）的宫颈癌患者是否需补充盆腔外照射，有待前瞻性临床试验进一步研究［19］。此外，宫颈肿瘤直径与根治性子宫切除术后患者复发及生存密切相关，但是关于肿瘤直径辅助治疗标准仍存在争议。麻醉状态下宫颈肿瘤触诊是目前宫颈癌肿瘤直径测量的标准方法。一般而言，若TS≥2 cm，患者复发风险增加。但也有研究认为TS≥3 cm与患者复发风险的相关性更显著［18］。

2.2 辅助治疗的指征

DELGADO等［17］提出存在中危因素宫颈癌患者辅助治疗的经典标准：至少存在2项中危因素（LVSI（+）、DSI＞1/3、TS≥2 cm）。SEDLIS 等［20］将 3 项中危因素组合，提出Sedlis标准（表1）。但RYU等［21］报道Sedlis标准的敏感性仅为50%，且评分较复杂，临床应用不便，而经典标准预测肿瘤复发的敏感性比GOG标准高（100%vs 50%），但是该模型特异性较低，且与5%~8%的复发率相关，同时因过度治疗风险而限制其在临床上的应用。总之，目前关于存在中危因素早期宫颈癌患者术后辅助治疗指征仍存在争议，虽然NCCN指南推荐采用Sedlis标准，但不同国家和地区仍采用不同标准。JSGO［8］推荐存在1项以上中危因素患者即可放疗，而欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）［22］则推荐存在中危因素宫颈癌患者术后不需辅助治疗（证据等级2B）。

上述标准及指南均未分析宫颈腺癌，美国一项流行病学调查结果显示，近20年来宫颈癌整体发病率下降了54%，但宫颈腺癌发病率却上升了32.2%［23］。宫颈腺癌发病年龄年轻化，以内生型多见，发现时多为晚期，易侵犯宫颈间质、血管及淋巴管而较早发生转移，且对放疗敏感性低于宫颈鳞癌，预后较差［24］。RYU 等［18］对2 158例存在中危因素的FIGOⅠB-ⅡA期宫颈癌患者进行回顾性分析，其中宫颈腺癌361例、宫颈腺鳞癌115例，提出“4因素模型”（TS≥3 cm、DSI≥2/3、LVSI、腺癌或腺鳞癌中存在2项以上危险因素），并应用GOG标准、经典标准、“4因素模型”绘制无瘤生存ROC曲线，曲线下面积分别为0.5967、0.5739、0.6384（P=0.0048），其中“4因素模型”预测复发的准确性较高,但宫颈腺癌术后辅助治疗指征仍需进一步探索。见表2。

表1 Sedlis标准

表2 中危因素宫颈癌患者的辅助治疗标准

2.3 新增的宫颈癌中危因素

2.3.1 腺癌和腺鳞癌 2016年NCCN指南提出宫颈癌中危因素不限于Sedlis标准，腺癌和癌灶接近阴道切缘（close surgical margins，CSM）可能为新增的中危因素［25］。目前我国有学者认为临床上需区分肿瘤的组织学类型，宫颈鳞癌患者可按照Sedlis标准，而宫颈腺癌患者应按照“4因素模型”［26］。与宫颈鳞癌相比，宫颈非鳞癌患者5年生存率下降10%～20%［27］。此外，宫颈腺癌分子生物学行为与宫颈鳞癌不同［28］，但目前NCCN指南推荐宫颈腺癌治疗与宫颈鳞癌相似［3］，因此宫颈腺癌的治疗尚需进一步探索。而目前关于宫颈腺癌和腺鳞癌的预后研究结果不一致。BAEK等［29］对265例宫颈腺癌和72例宫颈腺鳞癌进行回顾性分析，结果显示宫颈腺癌和腺鳞癌的临床特征及生存预后相似。但NOH等［30］对早期宫颈癌（FIGO分期ⅠB-ⅡA期）的多中心回顾性研究结果显示，5年无瘤生存率宫颈鳞癌为83.7%，宫颈腺癌为66.5%，宫颈腺鳞癌为79.6%，三者差异有统计学意义（P＜0.001），其中宫颈腺鳞癌患者预后状况介于宫颈腺癌与宫颈鳞癌之间。

2.3.2 癌灶接近阴道切缘 众所周知，早期宫颈癌根治术后存在阴道切缘阳性需补充放化疗。有研究［31］报道外阴癌手术切缘与癌灶距离≥8 mm可降低局部复发风险，但宫颈癌目前CSM定义及其预后意义尚不明确，有待进一步研究。VISWANATHAN等［32］将宫颈癌根治术后阴道切缘与癌灶距离＜10 mm定义为CSM组，≥10 mm定义为阴道切缘阴性，研究结果显示，与阴道切缘阴性相比，CSM组未明显增加复发风险，但是单因素分析结果显示CSM组随癌灶与阴道切缘距离接近，患者无瘤生存率下降。ESTAPE等［33］将宫颈癌根治术后阴道切缘与癌灶距离≤5 mm定义为CSM组，发现术后辅助放疗可降低复发率、改善生存率，但因研究样本量较小，其结论尚需进一步研究证实。MCCANN等［31］亦将宫颈癌术后阴道切缘与癌灶距离≤5 mm定义为CSM组，但发现CSM不是宫颈癌患者复发的独立危险因素，其中阴道切缘与癌灶距离≤2 mm将显著增加复发风险（HR=3.22，P=0.007）。

2.4 辅助治疗方式

早期宫颈癌患者行根治性子宫切除术后，由于盆腔解剖位置改变、小肠位置下移及粘连、术后腹痛等原因，术后盆腔外照射可能伴随更多的并发症，如骨髓抑制、肠梗阻、深静脉血栓形成等。术后存在中危因素的宫颈癌患者预后较好，有研究认为中危复发风险的宫颈癌患者，化疗与放疗疗效相似，化疗可作为术后放疗受限宫颈癌患者的替代治疗手段［19］，但单纯化疗疗效不明确，仍待进一步研究。GOG92试验［21］发现盆腔外照射可显著降低术后存在中危因素宫颈癌患者的复发率，但ROTMAN等［34］对宫颈癌患者随访11年后发现盆腔外照射可延长无瘤生存期，但未明显提高患者生存率，且伴随更多的毒副反应。尽管如此，NCCN指南仍推荐术后无高危因素且符合Sedlis标准患者应补充盆腔外照射（证据等级1）±含顺铂同期化疗（化疗证据等级 2B）［3］。SUN 等［35］对 1 240例宫颈癌患者进行回顾性分析，结果发现同步放化疗可提高术后存在中危因素宫颈癌患者的5年PFS，且含有脉管瘤栓等2个以上中危因素宫颈癌患者可能受益更大，但这项研究为回顾性研究，结论有待商榷。目前GOG0263临床试验正在进行，该试验将最终回答存在中危因素的宫颈癌患者术后同步放化疗的疗效及毒副反应情况，其研究结果值得期待。表3。

表3 中危因素宫颈癌患者辅助治疗的相关研究

3 小结

早期宫颈癌行根治性子宫切除术后需评估其危险因素，从而选择不同的辅助治疗方式，目前盆腔外照射为中危因素宫颈癌患者术后规范的辅助治疗方式，含顺铂的同步放化疗为高危因素宫颈癌患者术后规范的辅助治疗方式，目前关于降低存在危险因素宫颈癌患者术后复发率的临床研究在进行中，期待其研究结果。淋巴结转移是最重要的危险因素，淋巴结转移的宫颈癌患者远处转移风险增加，但早期宫颈癌术后理论上不存在宫旁浸润和阴道切源阳性，其对预后的影响需进一步研究加以评估。存在高危因素的宫颈癌患者术后应给予含顺铂的同步放化疗，但同步放化疗+巩固化疗能否改善高危患者预后，期待GOG0724试验结果。而对于无高危因素的宫颈癌患者，应评估是否存在中危因素，目前公认的中危因素包括LVSI、DSI、TS，但随着宫颈腺癌和腺鳞癌发病率上升，且两者预后均较差，因此有学者提出“4因素模型”，并发现“4因素模型”预测肿瘤复发的准确性较高，但此研究为回顾性研究，仍需前瞻性临床试验进一步证实。此外，盆腔外照射可降低宫颈癌患者复发率，但可能由于术后放疗相关不良反应，盆腔外照射未能显著提高患者生存率，同步放化疗能否提高患者生存率亦尚需研究证实。