非肺静脉触发灶消融对低左心室射血分数阵发性心房颤动患者预后的影响及相关影响因素研究

曹中南，杜新平*，张明惠，张祥灿，吴钦钦

本研究创新点：

心房颤动和心力衰竭是主要的公共卫生负担。尽管部分研究已证明导管消融对于射血分数降低的心房颤动患者有较好疗效，但相对于射血分数正常的心房颤动患者，这类患者可能具有更高的复发风险。由于非肺静脉触发灶消融联合肺静脉隔离术并未广泛进行，其所具有的临床效应及应用价值不得而知。本研究结论显示，低左心室射血分数阵发性心房颤动患者存在更多的非肺静脉触发灶，提示单独的肺静脉隔离术不足以在单次手术后大幅降低患者术后心房颤动复发率。另一方面，本研究发现非肺静脉触发灶消融联合肺静脉隔离术的手术成功率达75.6%，与正常左心室射血分数患者手术成功率相当。上述结果对于指导临床医生调整阵发性心房颤动患者的治疗方案及进一步降低患者复发率是十分重要的参考。

左心室射血分数（LVEF）降低意味着左心室心肌收缩力减弱，提示心力衰竭。研究显示，42%的心房颤动患者伴有左心室收缩功能障碍及心力衰竭［1］。此外，心房颤动的患病率随心力衰竭的严重程度而增加，美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅰ级患者中仅有5%发生心房颤动，但NYHA心功能分级Ⅳ级患者发生阵发性心房颤动的比例已达到50%［2］。苏士成等［3］研究亦显示，LVEF较低的阵发性心房颤动患者转复为窦性心律比较困难。目前，临床常用抗心律失常药物治疗心房颤动，但其节律控制效果并不理想，维持窦性心律的有效性常低于50%［4］。与之相反，心房颤动射频消融术可以较为有效地降低心力衰竭的发病率，改善患者生活质量和心功能，适用于药物治疗无效者；但对行心房颤动射频消融术的患者，尤其是行非肺静脉触发灶消融的患者来说，行肺静脉隔离术虽有较好效果，但远期

复发率较高［5］。有研究显示肺静脉隔离术联合非肺静脉触发灶消融能有效降低患者远期复发率［6］。但对于LVEF降低的心房颤动患者，这类手术效果及长期随访情况并不明朗。因此，本研究探究非肺静脉触发灶消融对低LVEF阵发性心房颤动患者预后的影响及相关影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年12月—2016年1月在天津市第五中心医院接受首次心房颤动射频消融术的阵发性心房颤动患者307例为研究对象，其中男196例，女111例；平均年龄（51.3±10.4）岁；病程1.2～9.7年，平均（6.0±2.4）年。根据患者入院时的LVEF进行分组：LVEF≤40.00%的患者为Ⅰ组（83例），LVEF＞40.00%的患者为Ⅱ组（224例），采用NYHA心功能分级判断患者心力衰竭程度。纳入标准：（1）符合《心房颤动：目前的认识和治疗建议——2012》［7］中的相关诊断标准，并经心电图检查证实，自行发作终止持续时间＜7 d；（2）无近期心脏手术史；（3）至少经两种抗心律失常药物治疗无效或不耐受。排除标准：（1）存在抗凝药物禁忌证；（2）患者合并肝肾功能不全或患有慢性肺部疾病；（3）心力衰竭由瓣膜性心脏病引发；（4）患有甲状腺功能亢进性心脏病、先天性心脏病及心包疾病。Ⅰ组患者根据是否进行非肺静脉触发灶消融进一步分组：ⅠA亚组（41例，行非肺静脉触发灶消融联合肺静脉隔离术治疗）、ⅠB亚组（42例，仅行肺静脉隔离术治疗）；Ⅱ组进行肺静脉隔离术治疗。非肺静脉触发灶的确定基于术前心电图、动态心电图检查及术中心腔内电图检查结果，由专业医生判断。患者及其家属均签署知情同意书，本研究通过天津市第五中心医院药物临床试验伦理委员会批准。

1.2 临床资料收集 入院时即记录患者临床资料〔年龄、性别、病程、基础疾病及治疗史、左心房内径（LAD）、LVEF、药物使用史、NYHA心功能分级〕。采用GELOGIQ-E9彩超检测患者LAD及LVEF。

1.3 临床评估 患者在进行心房颤动射频消融术前均接受临床评估，包括：心血管并发症的详细病史、心力衰竭体格检查及12导联心电图、24 h动态心电图、超声心动图、胸部X线、多层CT扫描、左心房三维计算机断层扫描检查。

图1 起源于上腔静脉的心房颤动患者Figure 1 Patients with atrial fibrillation originated from superior vena cava

图2 右房室瓣峡部消融术Figure 2 Ablation of tricuspid isthmus

1.4 电生理检查及心房颤动射频消融术 术前患者需停用抗心律失常药物5个t1/2以上，停用胺碘酮（Ⅲ类抗心律失常药物）≥3个月。常规服用华法林抗凝3周，国际标准化比值（INR）保持在2.0～3.0。经食管超声心动图检查排除左心房血栓。患者行阵发性心房颤动电生理检查及心房颤动射频消融术，术前连接多导电生理仪和CARTO 3三维标测系统，消毒铺巾，1%利多卡因局部麻醉，穿刺右侧颈内静脉，放置6 F鞘管，沿6 F鞘管送入10级电极至冠状静脉窦远端，穿刺右侧股静脉，置入8 F鞘管，经右侧股静脉成功穿刺房间隔后置入8.5 F房间隔鞘，给予普通肝素80～100 U/kg，以后每小时追加1 000 U，或者术中监测活化凝血时间（ACT），维持ACT为250～300 s。根据患者左心房大小，选择适当弯型的压力导航星盐水灌注导管进入左心房，以影像化建模技术（FAM）方式建立左心房三维解剖模型，设置消融仪30～35 W，温度43 ℃，以功率模式进行双侧环肺静脉消融术（CPVA），先行左侧肺静脉消融，CPVA后左环达到传入阻滞；再行右侧肺静脉消融，CPVA后右环达到传入阻滞；应用环状电板导管（LASSO）验证双侧肺静脉传出阻滞。PV电位消失/双向阻滞表示消融终点，若心房颤动未终止，合并非肺静脉触发灶者需进行非肺静脉触发灶消融。非肺静脉触发灶在上腔静脉的，需行上腔静脉（SVC）标测及消融（见图1）；非肺静脉触发灶在右房室瓣峡部，需行右房室瓣峡部标测及消融，并验证双向阻滞（见图2）。术中患者应用芬太尼镇痛，咪达唑镇静，无其他不适主诉，生命体征平稳。术后心电监护提示：窦性心律。心率及血压恢复至参考范围，拔出股静脉鞘管，弹力绷带加压包扎，嘱右下肢伸直制动位加压包扎6 h，由护师护送回冠心病监护病房（CCU）监护。手术过程中记录各组患者手术指标（总操作时间、透视时间、消融时间、非肺静脉触发灶发生情况），观察非肺静脉触发灶部位分布情况。

1.5 术后处理及随访 术后嘱咐患者服用常规抗心律失常药物3个月，同时患者均继续使用华法林持续抗凝3个月（INR：2.0～3.0），所有患者出院前需行心电图及24 h动态心电图检查。从患者出院起，随访18个月，首次随访于出院后1个月，行心电图及24 h动态心电图检查，之后每月随访1次，出院后第2、3、6个月均行上述检查。术后心房颤动复发定义为终点事件，即有心电图/动态心电图记录的心房颤动持续时间≥30 s。随访期间出现心悸等症状患者随时门诊复查心电图。失访定义为患者失去联系、拒绝访问、死亡（死亡与研究疾病无关）。手术成功的标准：依据2015年心房颤动指南建议的判断心房颤动射频消融术成功与复发的判定标准［8］。治疗成功的标准：消融3个月后，不使用抗心律失常药物而无心房颤动/心房扑动/房性心动过速发作。随访期间记录各组患者的并发症发生情况及术后心房颤动复发情况。随访结束时检测ⅠA亚组和ⅠB亚组LVEF，并与术前比较。患者出院3个月时，计算各组患者的单次手术成功率。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行数据分析，服从正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，组内不同时间点比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制患者术后心房颤动复发的生存曲线，生存曲线比较采用Log-rank检验。低LVEF阵发性心房颤动患者术后心房颤动复发的影响因素分析采用多因素Cox回归分析，同时控制相关协变量。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 Ⅰ组和Ⅱ组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between group Ⅰ and group Ⅱ

表2 ⅠA组和ⅠB组临床资料比较Table 2 Comparison of part of clinical data between subgroup Ⅰ A and subgroup Ⅰ B

2 结果

2.1 临床资料、手术指标比较 Ⅰ组起搏器/植入型心律转复除颤器（ICD）、LAD、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）使用率高于Ⅱ组，LVEF低于Ⅱ组，差异有统计学意义（P＜0.05）；Ⅰ组和Ⅱ组其余指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。ⅠA亚组和ⅠB亚组临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。Ⅰ组非肺静脉触发灶发生率高于Ⅱ组，差异有统计学意义（P＜0.05）；Ⅰ组和Ⅱ组总操作时间、透视时间及消融时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。ⅠA亚组患者总操作时间、透视时间及消融时间长于ⅠB亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）；ⅠA亚组和ⅠB亚组非肺静脉触发灶发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

2.2 非肺静脉触发灶部位分布情况 多数患者仅有1个病灶，5例患者存在2个病灶，病灶多发生在上腔静脉及右房室瓣峡部（见图3）。Ⅰ组和Ⅱ组非肺静脉触发灶部位分布情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表5）。

表3 Ⅰ组和Ⅱ组手术指标比较Table 3 Comparison of surgical indexes between group Ⅰ and group Ⅱ

表4 ⅠA亚组和ⅠB亚组手术指标比较Table 4 Comparison of surgical indexes between subgroupⅠA and subgroup ⅠB

表5 Ⅰ组和Ⅱ组非肺静脉触发灶部位分布情况比较〔n（%）〕Table 5 Comparison of non-pulmonary vein triggers sites in group Ⅰ and group Ⅱ

图3 非肺静脉触发灶消融X线检查Figure 3 X-ray of non-pulmonary vein triggers ablation

图4 各组术后心房颤动复发生存曲线分析Figure 4 Analysis of survival curves of each group

2.3 各组患者并发症及术后心房颤动复发的生存曲线Ⅰ组、Ⅱ组、ⅠA亚组及ⅠB亚组患者的单次手术成功率分别为59.0%（49/83）、81.3%（182/224）、75.6%（31/41）、42.9%（18/42）。 Ⅱ组单次手术成功率高于Ⅰ组，差异有统计学意义（χ2=10.757，P＜0.001）；ⅠA亚组单次手术成功率高于ⅠB亚组，差异有统计学意义（χ2=22.144，P＜0.001）。随访（15.6±4.2）个月后，Ⅰ组患者中失访5例（ⅠA亚组2例、ⅠB亚组3例），心房颤动复发40例，心房颤动复发率为51.3%（40/78）。Ⅱ组患者中失访11例，心房颤动复发77例，心房颤动复发率为36.2%（77/213）。Ⅰ组和Ⅱ组术后心房颤动复发的生存曲线比较，差异有统计学意义（χ2=21.617，P＜0.001）；ⅠA亚组和ⅠB亚组术后心房颤动复发的生存曲线比较，差异有统计学意义（χ2=4.746，P=0.029，见图4）。此外，随访过程中，Ⅰ组发生肺静脉口狭窄6例、穿刺部位血肿3例，并发症发生率为11.5%；而Ⅱ组发生肺静脉口狭窄16例、穿刺部位血肿7例，并发症发生率为10.8%；Ⅰ组和Ⅱ组并发症发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.025，P=0.875）。随访结束时ⅠA亚组患者LVEF〔（36.54±4.17）%〕高于术前〔（32.17±2.48）%〕，差异有统计学意义（t配对=6.369，P＜0.001）；ⅠB亚组患者LVEF〔（31.86±2.21）%〕与术前〔（31.94±3.15）%〕比较，差异无统计学意义（t配对=1.405，P＞0.05）。

2.4 患者术后心房颤动复发影响因素的多因素Cox回归分析 随访结束时，291例患者中心房颤动复发117例，未复发174例。以术后心房颤动复发与否为因变量（赋值：复发=1；不复发=2），调整患者病程（赋值：实测值）、基础疾病及治疗史〔赋值：高血压=1，糖尿病=2，血脂异常=3，冠状动脉疾病=4，卒中/短暂性脑缺血病史=5，慢性阻塞性肺疾病（COPD）=6，睡眠呼吸暂停=7，起搏器/ICD=8〕、药物使用史（赋值：ACEI/ARBs=1，β-受体阻滞剂=2，降脂药物=3，阿司匹林=4）、NYHA心功能分级（赋值：Ⅰ级=1，Ⅱ级=2，Ⅲ级=3）、总操作时间（赋值：实测值）、消融时间（赋值：实测值）等混杂因素后，以年龄、性别、冠状动脉疾病、LAD、LVEF、非肺静脉触发灶为自变量（赋值见表6）进行多因素Cox回归分析，结果显示，冠状动脉疾病、LVEF≤40.00%、非肺静脉触发灶是术后心房颤动复发的影响因素（P＜0.05，见表7）。

3 讨论

表6 患者术后心房颤动复发影响因素的多因素Cox回归分析赋值表Table 6 Assignment table of multivariate Cox regression analysis of factors influencing recurrence of postoperative atrial fibrillation

表7 患者术后心房颤动复发影响因素的多因素Cox回归分析Table 7 Multivariate Cox regression analysis of factors influencing recurrence of postoperative atrial fibrillation

心房颤动与心力衰竭常并存，二者有诸多相同的危险因素，又互为因果。心力衰竭患者因心房压长期增高易致LAD扩大、基质纤维化、心房不应期缩短，同时，电生理重构逐级扩大及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活等多种途径均可诱发心房颤动；而心房颤动引起的心率过快、心房收缩功能丧失、心室充盈时间减少等病理生理机制亦能促使心力衰竭加重、增加患者病死率［9］。相对于LVEF正常的阵发性心房颤动患者，慢性心力衰竭合并阵发性心房颤动的患者除心功能下降、心血管疾病病死率明显增高外，其再住院率及治疗后的心房颤动复发率也会明显升高。目前，对这类患者的治疗和预后转归的研究备受各方关注。当药物治疗心房颤动无用时，采用导管消融不失为一项行之有效的选择，肺静脉隔离术可恢复窦性心律，调节房室间功能，原同步化的心室激动得以保留，心功能得以改善［10］。上述措施在LVEF正常的心房颤动患者中有较好疗效，但对LVEF较低的心房颤动患者则另当别论，这类患者由于基础疾病较多、心功能较低，手术成功率及远期预后难以令人满意［11］。

研究发现阵发性心房颤动患者中非肺静脉触发灶的发生率为3.2%～62.0%，普遍偏高［12］。已知非肺静脉触发灶可能与左心房扩张、心房基质相关［13］。本研究结果显示，低LVEF的阵发性心房颤动患者存在非肺静脉触发灶的概率更高，提示由于潜在的结构性心脏病，非肺静脉触发灶的存在和患者心房基质间存在密切联系。因此，左心室收缩功能障碍患者进行射频消融时，处理非肺静脉触发灶显得极为重要。本研究结果显示，上腔静脉、右房室瓣狭部是非肺静脉触发灶发生的主要部位，提示术后临床需仔细关注患者上腔静脉、右房室瓣狭部的变化。导管消融是低LVEF心房颤动患者常用方案，效果颇佳。根据以往报道来看，心房颤动合并左心室收缩功能障碍患者单次导管消融的手术成功率为28%～63%，二次消融后可增加至50%～96%［14］。LUTOMSKY等［15］研究中，对心房颤动合并左心室收缩功能障碍的患者行肺静脉隔离术后随访200 d，证实LVEF＜50%的患者手术成功率显著低于LVEF＞50%的患者（50%vs 73%，P＜0.05）。本研究结果显示，在没有非肺静脉触发灶消融辅助的情况下，单独使用肺静脉隔离术对心房颤动伴有左心室收缩功能障碍患者的效果甚微。而非肺静脉触发灶消融联合肺静脉隔离术提高了手术成功率，可达75.6%，同LVEF正常的患者术后效果相当（81.3%），提示非静脉触发灶消融联合肺静脉隔离术对低LVEF阵发性心房颤动患者有较好疗效，存在潜在临床应用价值。本研究结果显示冠状动脉疾病、LVEF≤40.00%和非肺静脉触发灶的存在是低LVEF阵发性心房颤动患者术后心房颤动复发的影响因素，提示LVEF降低与左心房扩张及纤维化有关，左心室收缩功能障碍的特征之一则是左心室充盈压升高。随着心房壁张力的不断增加，左心房进行慢性扩张，加上血管紧张素、醛固酮、氧化应激和炎症的共同作用，心力衰竭患者发生心房纤维化，后者则可通过自律性异常、触发活动促进心房颤动患者产生非肺静脉触发灶［16］。

综上所述，相对于LVEF＞40.00%的阵发性心房颤动患者，LVEF≤40.00%阵发性心房颤动患者存在更多的非肺静脉触发灶；且非肺静脉触发灶消融联合肺静脉隔离术可提高低LVEF阵发性心房颤动患者手术成功率；冠状动脉疾病、LVEF≤40.00%、非肺静脉触发灶是术后心房颤动复发的影响因素。

本研究局限性：

（1）本文虽通过动态心电图发现非肺静脉触发灶位置，但其精确标测困难较大，部分患者检测结果及标测部位可能有所偏差，影响试验结果；（2）本文非大样本随机临床试验，结论外推有一定局限性。在日后的研究中应增加样本量，以验证本研究结论。

作者贡献：曹中南、杜新平进行研究设计与实施、资料收集整理，撰写论文并对文章负责；张明惠、张祥灿进行研究实施、评估及资料收集；吴钦钦进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。