阿帕替尼联合卡培他滨三线治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效观察Δ

孟洪汭，王潍博

(1.山东大学附属省立医院肿瘤科，山东 济南 250000； 2.山东大学附属省立医院化疗科，山东 济南 250000)

乳腺癌是发病率较高的肿瘤之一，也是世界范围内女性肿瘤患者死亡的主要原因[1]。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是一种特殊类型的乳腺癌，患者缺失雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)基因的表达。TNBC具有较高的增殖性和侵袭性，疾病进展迅速，复发率高，预后差[2]。化疗是TNBC的主要治疗方法，但疗效仍较差，迫切需要寻找新的、疗效更高的治疗方法和药物。肿瘤新生血管生成是肿瘤的标志之一，对肿瘤的生长、进展和转移意义重大，因此，抗血管生成是重要的肿瘤治疗方法[3]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信号通过激活VEGF受体(VEGF receptor，VEGFR)，在血管生成中发挥重要作用。VEGFR家族包括3种分子亚型(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)，其是以酪氨酸激酶活性为特征的Ⅱ型跨膜蛋白，其中，VEGFR-2与几种实体瘤血管病变形成有关[4]。阿帕替尼为新型小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，是可选择性识别VEGFR-2的肿瘤靶向治疗药物，其在多种肿瘤如胃癌、乳腺癌和鼻咽癌中取得了较好的疗效，且患者耐受性良好[5]。卡培他滨为口服氟嘧啶氨基甲酸酯，可经顺序转化为氟尿嘧啶，其转化过程中的最终酶为胸苷磷酸化酶，该酶在肿瘤组织中的浓度明显高于正常组织，故卡培他滨的活性形式主要存在于肿瘤部位[6]。卡培他滨长期使用没有累积毒性，适合长期给药。研究结果表明，卡培他滨可作为单一药物方案或联合用药方案中的一部分治疗转移性乳腺癌[7]。但关于阿帕替尼联合卡培他滨三线治疗晚期TNBC的疗效和安全性的研究较少，故本研究对此进行了回顾性分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年山东大学附属省立医院(以下简称“我院”)肿瘤科一线或二线治疗失败的146例晚期TNBC患者，均为女性患者。纳入标准：经影像检查及病理诊断确诊为晚期TNBC；经一线、二线放疗或治疗后，经影像检查诊断为疾病进展；年龄≥18岁；Karnofsky活动功能状态评分(karnofsky performance score，KPS)≥80分；预计生存期≥3个月；心电图、肝肾功能及血常规检查结果正常。根据治疗方案的不同，将患者分为联合治疗组与卡培他滨组，每组73例。两组患者年龄、KPS评分及术后病理分期等基线资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。

1.2 方法

联合治疗组患者口服甲磺酸阿帕替尼片(规格：250 mg)500 mg，1日1次，28 d为1个疗程；同时口服卡培他滨片(规格：150 mg)1 250 mg/m2，1日2次，持续口服14 d，然后休息7 d，每21 d为1个疗程，直至疾病进展。卡培他滨组患者口服卡培他滨片(规格、用法与用量同联合治疗组)。如果患者心电图、肝肾功能、血常规检查结果出现异常，则根据严重程度进行对症处理。两组患者均进行≥2个周期的治疗。

1.3 观察指标

研究的主要终点为无进展生存期(progression free survival，PFS)，其定义为从进入研究至肿瘤进展或死亡的时间；次要终点为客观缓解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)和不良反应，根据美国国家癌症研究所的不良事件评价标准3.0标准将不良反应划分为0—Ⅳ级。

表1 两组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline between two groups

1.4 疗效评定标准

根据RECIST1.0标准评价患者的临床疗效。完全缓解(complete response，CR)：乳房局部外观没有异常，肿瘤完全消退，且持续时间≥4周，周围组织有弹性；部分缓解(partial response，PR)：肿瘤体积较治疗前缩小≥50%，且持续时间≥4周，乳房周围组织弹性差；疾病稳定(stable disease，SD)：肿瘤体积较治疗前缩小<50%，与治疗前比较乳房组织没有变化；疾病进展(progressive disease，PD)：出现新病灶及转移，肿瘤体积增大≥25%。ORR=(CR病例数+PR病例数)/总病例数×100%；DCR=(CR病例数+PR病例数+SD病例数)/总病例数剩100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者PFS比较

所有患者的随访时间为2～11个月，中位随访时间5个月；其中，联合治疗组患者中位随访时间为5.5个月，卡培他滨组患者中位随访时间为3.5个月。联合治疗组患者的PFS明显长于卡培他滨组，差异有统计学意义(HR=0.258，95%CI=0.115～0.580，P=0.002)，见图1。

2.2 两组患者临床疗效比较

146例患者中，无患者评价为CR。联合治疗组患者的ORR、DCR明显高于卡培他滨组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

患者最常见的不良反应为高血压、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、疲乏、出血、恶心呕吐和手足综合征。两组患者大多数不良反应为Ⅰ—Ⅱ级，属于轻微不良反应；除Ⅰ—Ⅱ级出血发生率外，两组患者其他不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)；虽然联合治疗组患者Ⅰ—Ⅱ级出血发生率明显高于卡培他滨组，差异有统计学意义(P=0.007)，但Ⅰ—Ⅱ级不良反应是可控的且较轻微，因此，该结果没有临床意义，见表3。

图1 两组患者PFS比较的曲线图(P=0.002)Fig 1 Comparison of PFS graph between two groups (P=0.002)

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

注：“—”表示无相关数据

Note：“—”indicates no relevant data

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 3 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

注：“—”表示无相关数据

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3 讨论

我国女性乳腺癌的发病率逐年升高，其发病率居女性恶性肿瘤的第2位。虽然目前乳腺癌的治疗技术迅速提高，但仍有约35%～49%的患者在术后35年内发生转移或复发，部分患者在乳腺癌确诊时已经发生远处转移。晚期乳腺癌对化疗不敏感，会发生远处转移，手术切除不易，因此，患者预后较差，病死率较高。对于靶向治疗、内分泌治疗和放化疗无效的患者，临床医师通常会给予其抑制肿瘤进展的补救药物进行治疗，而靶向药物阿帕替尼为临床常用的补救药物之一[8-9]。

肿瘤的远处转移、局部浸润与VEGF的过度表达密切相关，恶性肿瘤的转移和生长是肿瘤治疗失败的重要因素，VEGF在肿瘤的生长、浸润和转移中具有重要作用，因此，对VEGF及其作用靶点的研究具有重要的临床意义。阿帕替尼是我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要针对VEGFR-2，能够选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，抑制下游信号传导，进而抑制肿瘤组织生成新血管[10-11]。肿瘤生长转移依赖新血管生成，肿瘤组织需要大量的营养物质和氧气满足自身增殖的需要。阿帕替尼能够改变肿瘤微环境，抑制肿瘤组织生成微血管，达到对肿瘤增殖和转移的抑制作用[12-13]。阿帕替尼是高效的VEGFR-2酪氨酸激酶口服抑制剂，其对胃癌、结直肠癌和乳腺癌具有较高的抗肿瘤活性和良好的耐受性。Lin等[14]的研究评价了52例转移性乳腺癌患者的疗效，结果显示，阿帕替尼对转移性乳腺癌具有较高的疗效和安全性。Zhou等[15]的多中心Ⅱ期研究结果也表明，阿帕替尼治疗转移性TNBC具有较高的疗效与安全性。卡培他滨是被临床广泛用于治疗乳腺癌的化疗药，也被用于治疗转移性乳腺癌。研究结果表明，卡培他滨是治疗Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期转移性乳腺癌的有效药物[16]。Xu等[17]回顾性分析了363例接受卡培他滨治疗的TNBC患者的临床资料，结果显示，卡培他滨是晚期TNBC患者一线和二线/三线治疗选择。

本研究比较了阿帕替尼与卡培他滨联合治疗、卡培他滨单药治疗一线或二线治疗失败的晚期TNBC患者的临床疗效和安全性。结果显示，联合治疗组患者的PFS明显长于卡培他滨组，ORR、DCR明显高于卡培他滨组，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明阿帕替尼与卡培他滨联合治疗晚期TNBC患者的疗效优于卡培他滨单药治疗。两组患者中，最常见的不良反应为恶心呕吐、手足综合征、疲乏、中性粒细胞减少症和白细胞减少症，两组患者上述不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)；联合治疗组患者的Ⅰ—Ⅱ级出血发生率明显高于卡培他滨组，差异有统计学意义(P<0.05)，但Ⅰ—Ⅱ级出血是轻微且可控的不良反应，因此，上述结果没有临床意义，且两组均未出现严重出血(Ⅲ—Ⅳ级)。总之，与卡培他滨单药治疗相比，阿帕替尼与卡培他滨联合治疗并未增加患者的严重不良反应，患者对两种治疗方案均显示出良好的耐受性。

综上所述，阿帕替尼联合卡培他滨三线治疗晚期TNBC，可以显著改善患者的PFS、ORR和DCR，且患者耐受性良好。