莫西沙星致心血管系统不良反应的文献分析

樊 鑫

(河南中医药大学第一附属医院药学部，河南 郑州 450000)

莫西沙星是具有广谱抗菌活性和杀菌作用的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药物，属于第4代氟喹诺酮类抗菌药物，体外研究结果显示，其对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌和非典型微生物如支原体、衣原体及军团菌等具有广谱抗菌活性，临床上主要用于成人(≥18岁)上呼吸道、下呼吸道感染及皮肤、软组织感染。该药具有半衰期短、1日用药1次、不需要皮肤过敏试验等特点，2016年被中华医学会推荐用于成人社区获得性肺炎的治疗[1-2]。该药常见的不良反应包括中枢神经系统的头痛头晕、消化系统的恶心呕吐及肝胆系统的氨基转移酶升高等；其心血管系统不良反应比较少见，而且不易发觉，一旦发生，如不及时处理，可能危及患者生命。美国食品药品监督管理局已明令要求在莫西沙星的药品说明书中注明其心脏毒性的警语标示，心电图Q-T间期延长可引发室性心动过速、心心室颤动动等，严重者还可能导致尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes，TdP)甚至猝死[3]。为了更好地了解莫西沙星致心血管系统不良反应的发生特点，降低临床使用中的心血管系统风险，本研究对莫西沙星致心血管系统不良反应的文献进行检索与分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“莫西沙星+致”“莫西沙星+引起”和“莫西沙星+诱导”为检索词，检索2000年至2018年10月中国知网、万方数据库中莫西沙星致心血管系统不良反应的文献，下载原文。纳入标准：有心血管系统不良反应，患者性别、年龄、原发疾病、用药方法与剂量、不良反应发生时间及转归描述清楚的临床病例报告。排除标准：综述类文献、回顾性分析文献和用药方法及不良反应发生时间描述不清楚的文献。

1.2 方法

对符合纳入标准的病例报告，统计原文中患者年龄、性别、原发病、用药方法、用药剂量、心血管不良反应发生时间、临床表现及转归等，结合文献进行相关因素、发生机制和不良反应预防的分析、探讨。

2 结果

最终纳入24篇文献，28例病例报告。

2.1 发生不良反应患者的性别、年龄分布

28例使用莫西沙星发生心血管系统不良反应的患者中，男性12例(占42.9%)，女性16例(占57.1%)；年龄15～91岁，≥65岁患者所占比例最高(占60.7%)，见表1。

表1 不同年龄段发生不良反应患者的性别分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients with adverse drug reactions

2.2 莫西沙星的使用原因与方法

28例使用莫西沙星的患者中，22例用于呼吸系统感染，包括肺部感染9例、社区获得性肺炎3例、支气管炎3例、呼吸道感染3例和慢性阻塞性肺疾病急性加重期4例；另外，2例用于子宫内膜炎，1例用于前列腺炎，1例用于中耳炎，2例用于疑似感染。除1例为序贯用药外，21例为静脉用药，6例为口服用药，剂量均为0.4 g/d。

2.3 莫西沙星致心血管系统不良反应的临床表现及转归

莫西沙星致心血管系统不良反应主要表现为TdP、心电图Q-T间期延长、心悸等；心室颤动、心力衰竭和过敏致急性心肌梗死为新的不良反应；一般紧急处理并停药后，不良反应可痊愈，但严重者可致死，见表2。

表2 莫西沙星致心血管系统不良反应的临床表现及转归Tab 2 Clinical manifestations and outcomes of adverse drug reactions induced by moxifloxacin

注：1例患者可能有多个不良反应临床表现

Note：one patient may have multiple clinical manifestations of adverse drug reactions

2.4 合并心脏基础疾病患者的心血管系统不良反应临床表现和转归

28例使用莫西沙星发生心血管系统不良反应的患者中，8例患者合并心脏基础疾病(占28.6%)，其心血管不良反应的临床表现为心电图Q-T间期延长、TdP、室性心动过速、心室颤动、低血压、心脏骤停及心动过速，有一般的不良反应，也有严重的不良反应，经治疗后均痊愈，见表3。

表3 合并心脏基础疾病患者的系统心血管不良反应临床表现和转归Tab 3 Clinical manifestations and outcomes of adverse drug reactions in patients with heart disease

注：1例患者可能有多个不良反应临床表现

Note：one patient may have multiple clinical manifestations of adverse drug reactions

2.5 莫西沙星致心血管系统不良反应的发生时间分布

28例患者中，不良反应发生时间最早为静脉给药10 min后患者血压下降，发生时间最晚为静脉给药6 d后患者出现心室颤动并死亡；不良反应发生于给药后0～10 min的有2例，10 min～1 h的有7例，1～2 h的有3例，2 h～1 d的有9例，1～6 d的有7例，其中多数在给药后1 d内发生(21例)。

3 讨论

3.1 莫西沙星致心血管系统不良反应与患者性别、年龄的关系

28例使用莫西沙星发生心血管不良反应的患者中，男性12例，女性16例，女性多于男性，且<65岁年龄段中女性亦多于男性(8∶3)，与陈崇泽[4]的报道相符。但≥65岁患者所占比例为60.7%，提示老年患者使用莫西沙星后心血管系统不良反应发生率较高，可能与老年人机体出现生理和病理的病变，肾小球滤过率、肾小管的排泄和重吸收功能减退有关。老年人肾功能减退，导致药物的排泄减慢[5]。临床用药过程中，需对老年患者加强监护，及早发现不良反应，及早处理。

3.2 莫西沙星致心血管系统不良反应的临床表现、转归和发生机制

莫西沙星致心血管系统不良反应多表现为各种形式的心律失常，包括心电图Q-T间期延长、TdP、室性心动过速、心室颤动、心动过速及心悸等；少数表现为高血压、低血压、心力衰竭、过敏致急性心肌梗死及心脏骤停。2例患者发生心室颤动后死亡，其余患者经治疗或停药后均痊愈。

研究结果表明，氟喹诺酮类抗菌药物能引起心肌传导紊乱，其结构与心脏毒性有密切的关系，特别是母核5位的取代基与心电图Q-T间期延长有关，可使心电图QTc间期延长5～6 ms，与具有心脏毒性的药物配伍时更易发生。文献报道，常用的氟喹诺酮类抗菌药物中，莫西沙星致心电图QTc间期延长的危险性最大[6]。心电图Q-T间期延长最严重的并发症是引起TdP，病情凶险，宜转变为心室颤动，引起心源性猝死[7]，这在药品说明书中属少见的不良反应。心电图Q-T间期延长程度可能随着药物浓度的增加而增加，故临床用药不应超过推荐剂量和静脉滴注速度[8]。电解质紊乱、药物因素、心脏基础疾病、长QT综合征家族史、高龄、肝肾损伤及合用其他可致心电图Q-T间期延长的药物等都是心电图Q-T间期延长的诱发因素[9-10]。本研究中，1例患者长期使用珍菊降压片导致低钾血症，应用莫西沙星后进一步诱发心力衰竭，而心力衰竭与该患者心电图Q-T间期延长有关。莫西沙星的药品说明书中明确提出，低钾血症患者使用该药后发生心电图Q-T间期延长很常见，而心力衰竭则是未知的，属新的不良反应。有2例TdP患者联合应用胺碘酮，停用胺碘酮和莫西沙星后心电图恢复正常。研究结果表明，胺碘酮与其他可致心电图Q-T间期延长的药物合用时，心电图Q-T间期过度延长致TdP的风险明显增加[11]。2例患者分别于用药3 d和6 d后出现心室颤动，进而导致死亡。文献报道，莫西沙星可能通过影响心肌细胞钾通道Kv2.1，发生恶性心律失常而致患者死亡[12]。

过敏致急性心肌梗死病例为患者因中耳炎口服莫西沙星1片后出现了过敏反应，进一步诱发急性心肌梗死。这种有炎症细胞和炎性因子参与，由肥大细胞和血小板激活引起过敏反应所导致的急性冠状动脉综合征被称为Kounis综合征(kounis syndrome，KS)[13]。KS共分为3个亚型，Ⅰ型为患者无心血管危险因素，无冠状动脉病变，过敏反应导致冠状动脉痉挛，同时伴心肌酶升高或正常；Ⅱ型为患者已有动脉粥样硬化疾病，过敏反应导致粥样硬化斑块糜烂和破裂，进一步发生急性心肌梗死；Ⅲ型为药物洗脱支架内血栓，抽吸的血栓样本中有嗜酸性粒细胞和肥大细胞。该患者属于Ⅱ型KS。莫西沙星致过敏致急性心肌梗死是药品说明书中未知的不良反应，属于新的不良反应。

高血压和低血压均是莫西沙星的药品说明书中已知的不良反应，其机制尚不清楚。血压升高可能与药物药理特性或自身体质有关，血压降低可能与老年患者血容量降低、心脏代偿机制受到干扰有关。

3.3 莫西沙星致心血管系统不良反应的发生时间、用药方法

莫西沙星致心血管系统不良反应多于用药后1 d内发生，其中最快为用药后10 min发生，最晚为用药后6 d发生。所有发生不良反应的患者莫西沙星剂量均为0.4 g/d，70%以上的患者为静脉给药。莫西沙星静脉和口服给药的药动学性质相似，两种给药途径具有相似的安全性[14]。静脉给药的不良反应发生率较高可能与滴注速度有关。

3.4 莫西沙星致心血管系统不良反应的预防

随着莫西沙星在临床上的广泛应用，其所致不良反应也逐渐增多，尤其是心血管系统不良反应，严重者可引起死亡，因此，临床上使用莫西沙星时应重点关注其安全性[15]。莫西沙星是肝肾双通道排泄药物，可能因半衰期较长导致体内蓄积，虽然一定时间内不会引起中毒，但长期应用需要关注药物蓄积及由于蓄积而引起的不良反应[16-17]。使用莫西沙星时，应严密监测患者心电图变化及电解质情况，发现异常情况及时处理，避免出现严重的不良后果。已知有心电图Q-T间期延长、无法纠正的低钾血症和接受ⅠA类(如奎尼丁)、Ⅲ类(如胺碘酮)抗心律失常药的患者，应避免使用莫西沙星。无论患者有无心脏基础疾病，使用莫西沙星时都应关注其临床表现、体征和心电图等的变化，患者出现不适时需警惕不良反应。联合用药时，注意药物间的相互作用，慎用或减少剂量，严格控制滴注速度，防止不良反应的发生。