松果体区肿瘤的治疗策略选择

吕学明 赵振宇 初晨宇 孙新同 李博 卢培刚 袁绍纪 吕福林

松果体区肿瘤的组织类型主要分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤，由于生殖细胞瘤易于种植转移，且对放射治疗敏感，因此外科治疗方式也不同[1]。生殖细胞瘤显微手术切除后或活检后一般要给予放射治疗、化学治疗，而非生殖细胞瘤显微手术切除即可治愈。本文回顾性分析解放军第九六〇医院神经外科自2004年9月至2016年12月收治的21例松果体区肿瘤患者的临床资料，探讨治疗方法，现报道如下。

一、资料与方法

1.一般资料：本组21例患者，男性16例，女性5例，年龄范围6～23岁，平均14.6岁，病程 7 d～4年。其中6例为梗阻性脑积水引起的颅高压症状(恶心、呕吐、头痛等)，2例视力障碍，1例耳鸣，3例因脑积水引起步态不稳，2例因肿瘤压迫中脑四叠体表现为Parinaud综合征，2例多饮多尿。

2.辅助检查：所有患者均行CT及MRI检查。CT检查结果：12例为松果体区稍高密度或混杂密度影，伴有明显的梗阻性脑积水征象，增强扫描可见病灶不同程度的增强；3例为低密度病灶，不被强化。MRI检查结果：13例T1低信号，T2以高信号为主的混杂信号，增强扫描强化明显；其余T1、T2均为混杂信号，无强化。8例患者均行脑脊液AFP、HCG-β检查，其中5例AFP增高，3例HCG-β增高。

3.治疗方式：（1）9例患者行显微手术切除肿瘤，采用经枕下小脑幕上入路（Poppen入路）6例，经小脑幕下小脑上入路3例；（2）4例穿刺活检明确为生殖细胞瘤者给予放射治疗及化学治疗；（3）8例合并梗阻性脑积水患者：4例行脑室-腹腔分流术，术后诊断性放射治疗；4例行脑室镜下活检并第三脑室造瘘术，术后诊断为生殖细胞瘤再行全脑、全脊髓放射治疗。

4.术后治疗：穿刺活检后直接放射治疗2例。穿刺活检后先化学治疗再放射治疗2例，其穿刺活检病理报告提示精原细胞瘤 （以生殖细胞瘤为主），由于年龄较小，给予先化学治疗再放射治疗方案：术后1个月给予“顺铂+依托泊苷”方案化学治疗，第二疗程给予“顺铂+依托泊苷+博来霉素”方案，第三疗程选用“长春新碱+甲氨蝶呤+平阳霉素+顺铂”方案化学治疗，疗程结束后给予25～35 Gy低剂量放射治疗。2个疗程化学治疗后肿瘤实体基本消失，而脑脊液中的化学治疗药物对散在脱落的有种植播散转移可能的肿瘤细胞同时进行充分的杀灭，防止肿瘤进一步播散转移。在此基础上的放射治疗只需对肿瘤病灶局部进行中低剂量照射（25～35 Gy）即可，无大剂量放射治疗引起的各种不良后果。

5.评估指标及随访：随访按GOS评分法判定疗效：恢复良好为5分，中度残废为4分，重度残废为3分，植物生存为2分，死亡为1分。死亡、植物生存、语言、肢体功能损失为临床综合结局不良。

二、结果

（一）治疗结果

本组患者中显微手术9例，穿刺活检4例，脑室镜下活检4例，脑室-腹腔分流术后行实验性放射治疗4例。

17例患者得到病理诊断，生殖细胞瘤类11例（生殖细胞8例、不典型畸胎瘤3例），非生殖细胞瘤类6例（熟畸胎瘤3例、松果体母细胞瘤2例、卵黄囊瘤1例）。

死亡2例，其中1例死于术后颅内感染，另1例术后行放射治疗过程中，因白细胞急剧下降未完成规范的放射治疗，半年后患者出现截瘫，复查MR示C2-3节段椎管内种植转移，患者家属放弃治疗。19例患者随访6个月～15年，其中8例恢复良好、可以生活自理，4例中度残疾，1例重度残疾，6例失访。

（二）典型病例

典型病例1：男，17岁，复视、多饮1年住院，术前CT示松果体区稍高密度或混杂密度影（图1A）。术前MR见肿瘤均匀明显强化。考虑为松果体区占位性病变，采用Poppen入路松果体区肿瘤切除术，术后病理诊断不典型畸胎瘤 （以生殖细胞瘤为主），术后建议给予分阶段化学治疗+减剂量放射治疗。术后7 d的CT示肿瘤全切（图1B）。随访4年，肿瘤未见复发及再发。

典型病例2：男，21岁，间断性头痛1年入院，术前MR示松果体区肿瘤呈均匀明显强化，合并脑积水（图2A）；采用神经内镜下经天幕下小脑上入路松果体区肿瘤术中活检+切除术，术中快速病理考虑为松果体母细胞瘤，术后病理诊断精原细胞瘤（以生殖细胞瘤为主），术后给予全脑、全脊髓放射治疗，随访1年脑MR未见肿瘤复发（图2B）。

三、讨论

图1 松果体区肿瘤术前、术后的CT；图2松果体区肿瘤术前MR及随访1年的MR

松果体区肿瘤根据肿瘤性质可分为生殖细胞瘤、松果体实质肿瘤、神经上皮肿瘤及其他来源肿瘤，其中以生殖细胞瘤最为常见[2]。由于生殖细胞瘤对于放射治疗极其敏感且易于种植转移的特点，因此临床上对于松果体区肿瘤分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤分别给予不同的治疗方式。非生殖细胞瘤（良性肿瘤及对放射治疗不敏感的恶性肿瘤，如畸胎瘤、卵黄囊瘤），建议显微手术切除，术中尽可能全切除肿瘤[3]。生殖细胞瘤对放射治疗敏感，显微手术切除后或活检明确明确诊断后，需要追加全脑、全脊髓放射治疗。本组有11例经显微手术和活检明确诊断为生殖细胞瘤，术后给予了放射治疗、化学治疗等补充治疗，临床治疗效果良好。

大剂量全脑、全脊髓放射治疗会严重破坏儿童的中枢神经系统，影响患儿生长发育过程。因此，儿童生殖细胞瘤患者不建议行放射治疗，往往给予术后化学治疗方案。有报道采用“顺铂+依托泊苷或顺铂+依托泊苷+博来霉素”方案化学治疗，影像学复查发现松果体区生殖细胞瘤90%以上消失，但长期随访发现病变局部复发，提示单独化学治疗患儿长期疗效较差[4]。因此，有学者提出放射治疗、化学治疗结合方案：即先化学治疗，再给予低剂量的放射治疗，这种方案减轻了放射治疗对患儿垂体内分泌功能及生长发育的影响[5]。目前国内外普遍采用的化学治疗联合放射治疗方案为先化学治疗4～6个周期，待肿瘤标记物降至正常、肿瘤缩小后再行全中枢及局部瘤床低剂量放射治疗。Jensen等[6]对颅内生殖细胞瘤先用顺铂、足叶乙甙诱导化学治疗3～5疗程，随后给予肿瘤局部放射治疗24 Gy/12次，5年无病生存率和总生存率为100%。首都医科大学附属北京天坛医院对39例颅内生殖细胞瘤患者用“长春新碱+甲氨蝶呤+平阳霉素+顺铂”方案诱导化学治疗2个周期，1个月后肿瘤病灶局部补充中低剂量（25～35 Gy）的放射治疗，随访 5～8 年，95%生存良好，复查CT或MRI无复发，且30例学龄前儿童身高和智力发育均未受影响[7,8]。北美、欧洲大多采用“顺铂+依托泊苷”、“卡铂+依托泊苷”方案，目的也是尽可能的减少化学治疗药物引起的毒副作用。本组有2例儿童生殖细胞瘤患者采用就是采用术后先化学治疗、再低剂量放射治疗方案，取得满意的疗效。

有关化学治疗有以下几个药物选择：（1）长春新碱，主要作用于肿瘤细胞M期；（2）平阳霉素，作用于肿瘤增殖各期的细胞，特别是G2期细胞；（3）顺铂，继续杀灭增殖各期的肿瘤细胞；（4）依托泊苷阻碍DNA的修复；（5）在此基础上加用甲氨蝶呤，目的在于迅速有效地杀灭大量处于S期的肿瘤细胞，减少各个药物的单一疗程及总的治疗剂量，以尽量减少药物的毒副作用。目前，顺铂等铂类药物和依托泊苷是生殖细胞瘤化学治疗的一线用药。

本组有4例合并梗阻性脑积水的患者，考虑是松果体区肿瘤位置较深，患者及家属倾向于保守治疗，因此影像学结合实验室检查对松果体区肿瘤的诊断就显得非常重要[9]。不同类型肿瘤的影像学表现不同，畸胎瘤内含有脂肪、骨骼、牙齿，故CT、MRI呈明显的混杂信号；而生殖细胞瘤CT表现为圆形或不规则形呈略高密度影，多伴斑块状钙化，有明显强化影，MRI表现为长T1和长T2信号，增强有明显强化。实验室检查有一定特异性，生殖细胞瘤患者的脑脊液及血清内甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、人绒毛膜促性腺激素 b（human chorionic gonadotropin β，HCG-β）水平增高或脑脊液细胞学阳性。Gao等[10]认为AFP、HCG-β和乳酸脱氢酶对于生殖细胞瘤的诊断是有特异性的标志物，可帮助判断肿瘤类型及监测术后复发指标。因此，根据血清和脑脊液肿瘤标志物（AFP、HCG-β）升高或脑脊液细胞学阳性、影像学资料、临床表现可做出颅内生殖细胞瘤临床诊断的可能。本组有4例合并脑积水患者术前考虑为生殖细胞瘤临床诊断，在没有明确病理诊断基础上，先给予脑室-腹腔分流术，解除颅内高压后再给予实验性放射治疗，其理论依据为上述观点。目前实验性放射治疗仍然是治疗怀疑生殖细胞瘤患者的一种手段。

部分松果体区肿瘤体积巨大时会压迫导水管引起严重脑积水，治疗方式选择先解除颅内高压症状，后根据肿瘤类型再选择放射治疗、化学治疗。有学者提出，对于合并脑积水的松果体区肿瘤的治疗，先脑室镜辅助下活检，再行第三脑室底终板造瘘术，解除脑脊液流通梗阻，然后根据病理诊断决定后续的治疗方案[11,12]。脑室镜下手术方案侵袭性小，不仅明确了病理诊断，同时解除梗阻性脑积水，且避免了开颅手术造成的远处种植播散可能。本组有4例患者采用脑室镜下三脑室底终板造瘘术，同时活检明确诊断后再决定治疗方式。

松果体区生殖细胞瘤患者单纯手术治疗存在复发及种植转移的可能，且肿瘤手术切除程度与肿瘤预后无关，预后主要取决于其病理类型[13]。纯生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤，10年生存率＞90%，为预后良好型；合体滋养细胞成分的生殖细胞瘤、未成熟畸胎瘤、畸胎瘤伴恶变、以生殖细胞瘤为主要成分的混合型生殖细胞瘤，3年生存率为70%～90%，为中等预后型；绒毛膜上皮癌、内胚窦瘤、胚胎癌和以这三种成分为主的混合性生殖细胞瘤，3年生存率仅9.3%～27.3%，为预后差型[14,15]。因此，对松果体区生殖细胞瘤患者应定期规律随访，随访过程中常规复查脑及全脊髓增强MRI，关注垂体-性腺轴功能，并筛查血清AFP、HCG-β水平，以获得患者的预后情况，本组最长随访时间达15年，有很好的医疗依从性。

综上所述，松果体区肿瘤治疗方式应根据肿瘤的组织学类型、患者年龄、是否合并脑积水决定。良性肿瘤及放射治疗不敏感的恶性肿瘤建议显微手术全切肿瘤；生殖细胞瘤尽快选择术后全脑、全脊髓放射治疗；儿童生殖细胞瘤建议先行化学治疗后再行低剂量的放射治疗；合并脑积水者要先解除脑积水症状后再选择其他治疗方式。