吸入型长效抗胆碱能药物及吸入型长效β2受体激动剂在慢性阻塞性肺疾病患者中的应用评价

夏元旦，杜晓梅，周 敏*，沈美珠，徐 丽，唐 华

(1.上海交通大学附属第六人民医院金山分院呼吸科,上海 201599；2.上海市金山区众仁护理医院内科，上海 201501)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以持续性气流受限为特征的慢性气道疾病[1]，有较高的病死率，给患者家庭和社会带来巨大负担[2]。COPD防治全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases，GOLD)推荐COPD稳定期使用长效支气管扩张剂治疗。越来越多的人意识到吸入型长效抗胆碱能药物(long-acting anticholinergic drug，LAAD)和长效β2受体激动剂(long-acting β2receptor agonists，LABA)在COPD治疗中的重要性[3]。本研究将LAAD和LABA单药应用于COPD的 B、C组稳定期患者，就疗效、肺功能改善及安全性等方面进行评价，探索LAAD及LABA在COPD治疗中的优选价值，为COPD个体化治疗提供依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 将2017年3月至8月在上海交通大学附属第六人民医院金山分院就诊并符合COPD综合评估B、C组稳定期的91例患者纳入研究[1]。本研究方案得到上海交通大学附属第六人民医院金山分院医学伦理委员会的批准。

1.2 研究方法 采用前瞻随机对照方法进行分组。LAAD组给予噻托溴铵粉雾剂(商品名 天晴速乐，18 μg/粒，正大天晴药业集团股份有限公司)，1粒/次，qd；LABA组给予富马酸福莫特罗粉吸入剂(商品名 平适，12 μg/粒，正大天晴药业股份有限公司)，1粒/次，bid。记录患者姓名、性别、年龄、身高、体重。在治疗前及治疗后2、4、6个月记录患者呼吸道症状，进行慢性阻塞性肺疾病评估测试(chronic obstructive pulmonary disease assessment test,CAT)[1]；询问患者有无口干、心悸、排尿困难、皮疹等药品不良反应(ADRs)，在各时间点行心电图、肺功能检查并记录检测值，包括第1秒用力呼出量(forced expiratory volume in one second,FEV1)、第1秒用力肺活量占预计值的百分比(FEV1% pred)。观察并记录CAT评分及COPD急性加重次数。

2 结 果

2.1 患者基本信息 LAAD组有45例患者，后有3例患者因排尿困难更改治疗方案而剔除出组，LABA组有46例患者。两组患者的性别、年龄、身高、体重差异无统计学意义，具有可比性。

2.2 疗效评估 在治疗第2、4、6个月，CAT评分两组均有改善，同组第6个月时与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；但组间比较在第2、4、6个月的差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗前及治疗第6个月COPD急性加重次数同组比较差异有统计学意义(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 肺功能改善情况 在治疗6个月的过程中，两组FEV1及FEV1% pred总体呈升高趋势，治疗第6个月时与同组治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较在治疗第2和第4个月差异无统计学意义(P>0.05)，但在治疗第6个月时LAAD组FEV1及FEV1% pred均高于LABA组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.4 ADRs LABA组仅有1例患者出现失眠， 且能耐受，未做停药及换药处理； 无严重副作用。

表1 两组治疗前后CAT评分及COPD急性加重次数的比较Table 1 Comparisons of CAT scores and times of acute exacerbation of COPD between the two groups

CAT：慢性阻塞性肺疾病评估测试；COPD：慢性阻塞性肺疾病；LAAD：长效抗胆碱能药物；LABA：长效β2受体激动剂；*P<0.05，与同组治疗前比较

表2 两组治疗前后FEV1及FEV1% pred的比较Table 2 Comparisons of FEV1 and FEV1% pred between the two groups

LAAD：长效抗胆碱能药物；LABA：长效β2受体激动剂；FEV1：第1秒用力呼出量；FEV1% pred：第1秒用力肺活量占预计值的百分比；*P<0.05，与同组治疗前比较；△P<0.05，与同时间LABA组比较

LAAD组有9例(20%)出现口干，3例(6.67%)出现排尿困难严重ADRs，因不能耐受，改变治疗方案而剔除出组。

3 讨 论

长效支气管扩张剂是GOLD推荐的COPD治疗药物[1,4]，但对联合吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)并没有像在哮喘治疗中那样肯定，而是持谨慎态度[4,5]，主张适用于气道嗜酸性粒细胞增多的患者[6]。目前COPD的个体化治疗越来越受到重视[7]。LABA和LAAD在药效学、药动学及毒理学方面存在差异，有研究认为LAAD在改善肺功能、减少COPD急性加重、降低住院率及提高生活质量等方面优于LABA，且有较好的安全性[3,8]；但也有研究认为LABA比LAAD在治疗相关疾病方面有更好的优越性[9]。目前对LABA与LAAD单独应用治疗COPD的疗效还没有明确的结论，且我国在这方面的研究报道较少。

本研究中的患者大部分是社区COPD调查筛选出来的患者，少数为门诊的初诊患者，选用的药物为同一家公司的产品，避免了观察期间患者的流失及吸入装置的不一致影响药物生物利用度而导致的偏差[10-11]。本研究中两组患者治疗后CAT评分均有显著改善，而COPD急性加重次数组间比较无明显差异，但治疗第6个月急性加重次数均较治疗前下降，降低了住院风险[12]。FEV1值、FEV1% pred总体呈升高趋势，这与相关报道一致[13]，且用药前后组内比较有明显的改善，LAAD组FEV1和FEV1% pred改善优于LABA组。但是应用LAAD比LABA出现了更多的ADRs，尤其是排尿困难。研究表明，COPD老年男性患者常合并良性前列腺增生，抗胆碱能药物可增加此类患者排尿困难的风险[14]，这是导致治疗失败的最主要原因，此类患者可尝试换用LABA来减少ADRs。本研究因观察时间较短，影响了对COPD急性加重次数的评估，未进行COPD更详细的分型，未兼顾COPD的表型特点，下一步可增加样本量，在表型层面上进行个体化治疗的研究。