七叶皂苷钠联合甘露醇治疗脑出血有效性和安全性的荟萃分析

才可新，常李荣，郭宏举，史 宁

(战略支援部队特色医学中心药学部，北京 100101)

脑出血(cerebral hemorrhage)是一种常见且严重的脑血管疾病，全球每年总体发病率为0.246‰，亚洲每年发病率为0.518‰，且男性的发病率高于女性[1]。据报道，我国20世纪90年代，脑出血患者约占所有卒中患者的1/3[2]。脑出血时，脑内血液的快速积聚，可造成脑组织结构的破坏和局部压力的增加，产生脑血肿，导致继发性损伤和严重的神经功能缺损[3]。甘露醇作为降低颅内压的基础药物，因其作用速度快、幅度大而在临床上被广泛应用于治疗脑水肿、颅内高压、脑出血和脑卒中。七叶皂苷钠(sodium aescinate)是从干燥成熟果实娑罗子中提取的三萜皂苷的钠盐，具有抗炎、抗渗出、消水肿，以及抗氧自由基的神经保护作用[4-5]。 因此，两种药物联合使用治疗脑出血，可以降低患者的颅内压，促进血肿的吸收，改善并修复受损的神经功能。本研究旨在通过系统评价的方法，评价七叶皂苷钠联合甘露醇治疗脑出血的有效性和安全性，为临床合理用药提供依据。

1 资料和方法

1.1 文献检索 本文主要检索PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据-数字化期刊群。纳入文献语种为中文和英文，检索时限均从建库至2018年1月。中文检索词为“七叶皂苷钠”、“甘露醇”、“脑出血”；英文检索词为“sodium aescinate”、“mannitol”、“intracerebral hemorrhage”。

1.2 纳入标准 (1)研究设计：检索所有关于应用七叶皂苷钠联合甘露醇治疗脑出血的随机对照试验。(2)研究对象：①均符合1995 年第四届全国脑血管病学术会议制定的诊断标准[6]；②对照组与试验组患者在性别、年龄、出血量及临床症状等一般资料的差异无统计学意义。(3)排除标准：①重复报道、信息量较少、实验数据不完整或数据有歧义的文献；②联合使用其他药物治疗的文献。(4)干预措施：两组患者均采取常规对症治疗，如镇静、吸氧、抗感染、降压、控制原发病、纠正酸碱失衡与水电解质紊乱等。

1.3 结果指标 采用下列一项或多项的疗效和安全性的判定指标均被纳入：治疗前后神经功能缺损程度评分、神经功能改善情况、临床疗效、脑水肿减少体积(ml)、脑血肿减少体积(ml)、药品不良反应(ADRs)发生情况。

1.4 数据提取及质量评价 按照Cochrane所制定的meta分析评价方法，由2名独立的评价者对纳入的随机对照试验按规定进行筛选并交叉核对;如有分歧，由第三位评价员做出判定。纳入文献质量参考Cochrane Handbook的标准，在随机方法、隐藏分组、盲法、基线是否一致、失访和退出报道这5个方面对所有文献进行质量评价。如完全符合5个方面，评定为A级；如部分符合，则评定为B级；如几乎完全不符合，则评定为C级。提取的数据包括研究的一般资料、研究的临床特征、观察指标、研究的方法学质量等。

1.5 数据分析 采用 RevMan 5.3软件进行数据分析。定性资料的效应尺度采用比值比(OR)表示，计量资料的效应尺度采用权重的均差(MD)表示，二者均以95%可信区间(CI)表示。根据异质性的大小不同，选择不同的分析模式。数据中潜在的发表性偏倚则采用漏斗图来分析。

2 结 果

2.1 纳入文献基本特征及方法学质量评价结果 根据制定的纳入和排除标准，共筛选出29篇文献，均为中文文献，包括3015例患者，其中治疗组1513例，对照组1502例。纳入文献的基本特征见表1。

(续表1)

T：试验组；C：对照组；①神经功能缺损评分；②临床疗效；③脑血肿体积；④脑水肿体积；⑤药品不良反应

除了文献[22]和[35]未提及，其余所有纳入研究的患者均采用了常规基础对症治疗。对照组与试验组患者性别、年龄、临床症状等一般资料的差异无统计学意义。29项研究中，除王枫涛[26]、张学波等[30]、高明光[31]、续军[32]、李晓龙等[35]采用随机数字表法分组，其余的文献虽然提及应用随机方法，但均未描述具体的方法。所有的研究均未报道是否进行随访、是否进行分配隐藏、是否采用盲法等，因此纳入本研究的所有文献的质量评价等级均为C级。

2.2 神经功能缺损评分变化 11篇文献[11，14，17，18，24，26-29，31，33]报道了神经功能缺损评分的变化情况，各文献间无统计学异质性(I2=54%，P=0.02)，采用固定效应模型。分析结果显示两组间差异极其显著(P<0.001)。

2.3 治疗前后临床疗效情况 29项研究[7-35]报道了临床疗效情况，各文献间无统计学异质性(I2=0%，P=0.94)，采用固定效应模型。分析结果显示两组间具有极其显著的统计学差异(P<0.001)。

2.4 脑血肿体积变化情况 11项研究提到了脑血肿量吸收的情况，其中4项提及了脑血肿吸收的有效率，其余7项研究[17，18，26，27，29，31，33]给出了治疗前后血肿的大小。对上述7组数据进行合并分析，各文献间无统计学异质性(I2=62%，P=0.02)，采用随机效应模型。分析结果显示两组间具有极其显著的统计学差异(P<0.001)。

2.5 脑水肿面积或体积变化情况 7项研究[10，11，15，16，19，24，25]提到了脑水肿的吸收情况，虽然结果均显示治疗组对脑水肿的效果优于对照组，但只有2项研究[11,24]具体报道了治疗前、后脑水肿的面积或体积变化。经异质性分析，发现I2达到了92%，合并后异质性较大，不能进行合并分析，所以本研究对于脑水肿的治疗不能给出确切的结论，需要更多的临床试验对其进行验证。

2.6 ADRs发生情况 共有16篇文献[7-11，14，16-18，24，26，28-31，35]报道了ADRs发生的情况，各文献间无统计学异质性(I2=32%，P=0.11)，采用固定效应模型。分析结果显示两组间具有极其显著的统计学差异(P<0.001)。

2.7 发表偏倚分析 本研究根据Cochrane合作网推荐，采用漏斗图法对临床疗效进行发表偏倚分析(见图1)。从图1中可以发现，各项研究效应的点呈不完全对称的倒漏斗形分布，说明纳入研究的文献可能存在发表偏倚。

图1 临床疗效漏斗图Figure 1 Funnel plot of clinical efficacy

3 讨 论

脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，是一种发病急、病情重、病死率与致残率均高的疾病，多发生于中老年人。脑出血引起的病理生理损伤机制十分复杂，如脑出血后形成的血肿对自身及周围组织的压迫、血肿周围发生的炎症反应及其他多种细胞因子的释放、氧自由基的升高、细胞的凋亡等。降低颅内压是治疗脑出血的关键，也是最基础的治疗方法。其中，甘露醇是一种六碳糖醇类单糖物质，也是目前最常用的脱水剂。但是，由于甘露醇具有高渗透性，会继发性增加出血的风险[36]。同时，对于急性肾衰竭的患者，甘露醇对血清肌酐水平产生负面影响，从而加重患者的肾功能损害[37]。七叶皂苷钠是一种含多酯键三萜皂苷的钠盐，具有抗炎症、抗渗出和扩张血管的作用，能改善微循环，加快血肿的吸收，同时又能产生抗自由基作用，减轻神经组织损伤，保护神经元。

本研究采用meta分析方法，比较了七叶皂苷钠联合甘露醇与单独使用甘露醇治疗脑出血的有效性与安全性。结果显示，在常规治疗的基础上试验组临床疗效、神经功能改善情况、脑血肿体积的减少、ADRs发生率均优于对照组。但在分析ADRs发生情况时发现，最常见的ADRs为肾功能损伤及血管痉挛，但其中有6篇文献报道了两组ADRs无明显差异。这6篇研究中甘露醇的用量为125 ml，其余11篇研究中有8篇对照组使用了大剂量(250 ml)的甘露醇，1篇未详细报道具体用量。所以，推测其ADRs发生情况可能与甘露醇的用量有关。

由于纳入的研究文献均为中文文献，且纳入的文献质量较低，随机分配的具体方法、是否采用盲法、是否进行随访均未进行描述，使得本研究的结论强度受到影响。而且，对于治疗前后脑水肿体积、脑血肿体积变化的研究较少，结果可能存在误差。因此，本研究只能作为临床实践的参考。