用替加环素颅内给药治疗一例泛耐药鲍曼不动杆菌的颅内感染

黄榕彬，谷铁波

(湘潭市第一人民医院药剂科，湖南湘潭 411101)

鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii，AB)是医院感染重要致病菌之一，其导致的病人颅内感染比例高达3.6%～11.2%[1]，由多重耐药或泛耐药AB引起的颅内感染预后极差，在美国的一项大型研究中，由AB导致的院内血液感染全因死亡率约为34%[2]，AB导致的颅内感染已成为神经外科ICU治疗的难题。替加环素是首个甘氨酰环素类抗菌药，其抗菌谱几乎覆盖了所有的G-菌、G+菌和厌氧菌。泛耐药AB对其保持高度敏感，在细菌耐药很严峻的形势下，替加环素具有重要的临床价值。目前，美国FDA和我国CFDA批准替加环素的临床用药途径仅为静脉滴注，但该药血脑屏障通透性差，在脑组织中药物是否可以达到有效治疗浓度仍不明确，泛耐药AB颅内感染经常处于无药可用的棘手状况。本文报道国内首例替加环素静脉滴注联合颅内给药成功治疗泛耐药AB引起的颅内感染，探讨替加环素颅内给药超说明书用药的合理性，旨在为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

病人，女性，57岁，体重65 kg，于2017-04-15入住湘潭市第一人民医院。入院前1 h，病人无明显诱因出现意识障碍，非喷射样呕吐两次，呕吐量约200 ml，伴尿失禁，无肢体抽搐、发热、寒战等症状，家属发现后立即将病人送至本院。病人既往有高血压病史，服用左氨氯地平片2.5 mg，qd，用药依从性不详。病人的个人史、家族史、婚育史、过敏史无特殊。病人在NICU期间的重要临床信息及治疗时间轴见图1。病人在NICU治疗69 d后转至神经外科普通病房。药师随访3个月，病人病情稳定，颅内感染未复发，规律行高压氧、康复治疗，意识逐渐好转。

2 分析和讨论

2.1 泛耐药AB颅内感染的治疗 泛耐药AB引起的颅内感染治疗困难，预后差，病死率高，临床可选用的抗菌药物种类少。本例病人为颅内、肺部、伤口多部位泛耐药AB感染，选择抗菌药物时应综合考虑药物对病原菌的敏感性，以及在感染部位的分布浓度，尤其是透过血脑屏障的能力。泛耐药AB颅内感染需要多种抗菌药物联合、大剂量、长疗程给药。根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识解读》，泛耐药AB感染常采用两药联合，甚至三药联合方案治疗，如以舒巴坦钠或含舒巴坦钠的复合制剂或多黏菌素或替加环素为基础，联合以下品种：碳青霉烯类抗生素、米诺环素(或多西环素)、喹诺酮类或氨基糖苷类抗菌药等[3]。根据本院药品供应情况及药敏试验结果，该病人选择以头孢哌酮钠/舒巴坦钠为基础，联合替加环素静脉滴注、阿米卡星鞘内注射抗感染治疗，但效果不佳。磷霉素具有分子量小、渗透性强、血浆蛋白结合率极低(<5%)、血脑屏障透过率高等优点[4]，且体外实验证实其具有破坏AB生物被膜的作用[5]，与其他多种抗菌药物，如头孢哌酮钠/舒巴坦钠具有明显的协同作用[6]。因此，临床药师建议在头孢哌酮钠/舒巴坦钠联合替加环素基础上加用磷霉素治疗。三药联合治疗5 d后，脑脊液细菌培养并未转阴，且形成硬膜外脓肿，AB颅内感染控制不佳。

替加环素为时间依赖性抗菌药物，具有较长时间的抗菌后效应，药-时曲线下面积(AUC)随着剂量增加呈线性增加，即加大替加环素的剂量，疗效增强。因此，拟通过增加替加环素的剂量来提高疗效，但考虑到病人的经济压力过大而被迫放弃该方案。利福平易透过血脑屏障，能在脑组织中达到有效浓度，对AB有抗菌活性，与头孢哌酮钠/舒巴坦钠在体外具有协同作用[7]。临床研究显示，利福平联合头孢哌酮钠/舒巴坦钠对泛耐药AB颅内感染有一定的作用。采用利福平替代磷霉素，同时外科行脓肿清除术，之后病人体温平稳，意识好转，脑脊液细菌培养转阴。d 34病人的血培养和脑脊液培养均为阴性，病人在抗菌治疗有效的情况下，临床症状恶化，d 45脑脊液细菌培养再次示泛耐药AB阳性，考虑可能产生了耐药AB。查阅相关文献资料，以多黏菌素为基础的联合方案能有效治疗泛耐药AB。多黏菌素对AB的敏感性较高，体外敏感率>99.0%，对多耐药和泛耐药AB均可能有效[8]，但研究显示，静脉给药后其脑脊液透过率仅25%[9]，而脑室或鞘内注射的神经毒性发生率高达11%[1]，且目前国内无药。面对泛耐药AB颅内感染，临床面临“无药可选”的棘手难题。

2.2 替加环素颅内给药超说明书用药的文献依据 替加环素对不动杆菌具有良好的抗菌活性，毒副作用轻微，尤其是神经系统药品不良反应(ADRs)少见。鞘内注射局部给药是抗菌药物给药方式之一。替加环素静脉滴注血脑屏障透过率低，颅内分布不足，限制了其对颅内AB感染的疗效，鞘内注射能获得较高的脑脊液药物浓度。替加环素颅内给药属于超药品说明书用药，临床药师查阅了国内外循证医学证据，2013年有文献[10]报道1例替加环素鞘内注射成功治疗术后颅内感染脑膜炎败血伊丽莎白菌的病例。病人接受静脉滴注哌拉西林钠/他唑巴坦钠、万古霉素和口服复方新诺明片治疗21 d，同时鞘内注射替加环素，最后临床症状好转，脑脊液培养无菌。

2017年Lauretti等[11]首次报道了脑室内注射替加环素成功治疗泛耐药AB所致脑膜炎的案例。治疗开始时，静脉滴注替加环素(100 mg，q12 h)联合美罗培南(2 g,tid)和万古霉素(1 g,bid)，效果不佳，改用静脉滴注联合脑室内注射替加环素(2 mg/d)治疗，10 d后脑脊液中细菌滴度反而增加，病人再次出现发热、寒战。为了增强抗菌效果，将替加环素脑室给药剂量增加至4 mg/d，加用多黏菌素脑室内给药(6.0×104U，q12 h，连续2 d，然后剂量增至1.2×105U，q12 h)，联合静脉滴注美罗培南(2 g，q8 h)，2周后神经系统症状进行性恶化，病人神志不清，考虑多黏菌素神经毒性的可能性大，立即停止脑室内注射药物。停用几天后颅内感染复发，最终通过重新脑室内注射替加环素(4 mg/d，脑室注射1个月余)，并且同时静脉滴注替加环素和美罗培南控制了颅内感染，也不再出现神经系统不良事件。

另一例AB颅内感染病人静脉滴注联合脑室注射替加环素(3 mg/d)，并静脉滴注头孢哌酮钠/舒巴坦钠(2 g，q8 h)治疗6 d后，脑脊液培养仍见AB，此后替加环素脑室内注射的剂量增加到4 mg，q12 h，3 d后脑脊液培养即为阴性，且无明显ADRs[12]。因此，脑室内注射替加环素可能是治疗多重耐药或泛耐药G-菌颅内感染的一种选择[13]。该病人采用静脉滴注联合颅内注射替加环素(4 mg/d)、头孢哌酮钠/舒巴坦钠联合利福平，共计颅内给药18次，使颅内感染得到控制，无ADRs发生，提示替加环素颅内给药可能是治愈泛耐药AB颅内感染的关键。

2.3 临床药师全程实施药学服务 病人颅内感染用药剂量较大，疗程长，用药期间临床药师密切监测病人的肝、肾功能，未发现明显ADRs。超说明书用药以替加环素4 mg颅内给药后，密切关注病人的神经系统ADRs，未发现任何神经系统不良事件。病人转出NICU后行规律的康复治疗，随访3个月，临床状况好转，意识和肢体功能逐渐恢复，无颅内感染复发。

综上所述，静脉滴注联合颅内注射替加环素可能是治疗耐药细菌所致颅内感染的一种选择，但必须严格遵守我国关于超说明书用药的相关管理规定，注重医学伦理原则，经审批后才能实施。另外，虽然替加环素颅内注射给药有效性的个案报道有案可稽，但目前仍缺乏临床研究证实，其有效性尚待进一步确证，用药过程中要严密监护，以防ADRs的发生。