临床药师参与肾功能亢进患者万古霉素个体化用药的临床实践

薛盛敏，唐 莲，方 洁，陆灏迪，尚尔宁，薛苏冬*

(1.南京医科大学附属苏州医院药学部，江苏苏州 215002；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院药学部，上海 200025)

国外研究提出了肾功能亢进(augmented renal clearance，ARC)的概念，定义为肾脏对药物的清除能力增强，当肌酐清除率(creatinine clearance rate,CLCR)>130 ml/(min·1.73 m2) 时可考虑患者存在ARC。万古霉素主要经肾脏消除，患者因肾脏功能不同导致万古霉素清除速度不同，因此ARC状态直接影响万古霉素的血药浓度[1]。近年来国内外已有研究证实，ARC患者的万古霉素血药浓度较肾功能正常者低，易导致治疗剂量不足，故ARC患者需要更大的给药剂量[2-3]。为维持有效的血药浓度，需要对ARC患者做治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)。本文以3例肾功能亢进患者万古霉素的使用为例，探讨临床药师在抗感染方案制定及优化给药剂量方面的作用[4]。

1 对急性肾功能衰竭患者万古霉素个体化给药设计

1.1 病例1临床资料 男性患者，42岁，身高180 cm，体质量95 kg。因“停止排气排便2 d”入院。腹部增强CT提示：肠系膜密度增高，局部呈分隔状，部分小肠呈牵拉状，考虑为慢性炎症改变，伴中上腹部偏右侧部分小肠肠管扩张，阑尾粪石。入院第2天(d 2)辅助检查：血肌酐84.3 μmol/L，给予抗炎、抑酸、抑制消化液分泌、补液等对症支持治疗。d 3患者腹胀加重，行小肠部分切除+回肠造口+腹腔冲洗引流术，术后予亚胺培南/西司他汀钠抗感染治疗。患者d 8下腹部腹壁局限性炎症改变，查血象示白细胞计数20.75×109/L，中性粒细胞占比0.86，高敏C反应蛋白 169 mg/L，血肌酐56.2 μmol/L，考虑感染控制不佳，予经验性加用万古霉素1 g，q8 h，ivgtt，抗感染覆盖肠球菌可能。术后每日液体入量500～1000 ml。d 12晨6点测定万古霉素谷浓度22.78 mg/L，当日出现少尿，血尿素氮及肌酐升高(血肌酐115.9 μmol/L)，考虑急性肾功能衰竭。请临床药师会诊，建议扩容补液，停用万古霉素。d 14患者体温正常，血象检查示白细胞计数13.87×109/L，中性粒细胞占比0.85，较前好转。创口分泌物及腹腔引流液培养为普通变形杆菌，对头孢西丁敏感。临床药师建议降阶梯为头孢西丁抗感染治疗，临床医师采纳。当日因少尿转入ICU行持续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)，间断CRRT治疗两周，尿量逐渐增多，d 28停CRRT，尿量恢复正常，血肌酐逐渐降至正常。

1.2 对病例1用软件设计给药方案 万古霉素初始给药方案设计：首先在经典药动学软件(Vancomycin Calculator)中输入患者入院时的信息，包括体质量、年龄、血肌酐值、性别等，计算出给药方案：2000 mg，q8 h，ivgtt，输注时间2 h，谷浓度18.0 mg/L。然后将此给药方案和患者入院时的信息输入JPKD-vancomycin软件，以贝叶斯反馈法运行数据文件，估算出该患者的药动学参数：清除率(CL)=10.4 L/h，表观分布容积(Vd)=99.0 L，再输入实际给药方案(1 g，q8 h)，运算出预测的万古霉素谷浓度为8.05 mg/L。入院d 12实测万古霉素谷浓度为22.78 mg/L，由于抽样时间为早晨6点，并非给药前半小时，使用JPKD-vancomycin软件将给药前30 min的谷浓度校正为19.42 mg/L，通过预测浓度(c预)与实测浓度(c实) 计算出权重偏差(WRES)值为58.55%(WRES=|c预-c实|/c实×100%)。结果偏差较大，考虑主要与病程中血肌酐升高有关。将输入的入院d 8血肌酐值改为测定谷浓度当日的血肌酐值，再次重复上述步骤，计算出预测的谷浓度为18.2 mg/L，与校正后的实测谷浓度19.42 mg/L相比，WRES为6.3%，符合预测浓度。

1.3 对病例1的药学分析 该患者年龄42岁，体质量指数 (body mass index，BMI) 29.3 kg/m2，根据肌酐清除率公式计算，并使用体表面积进行校正后，肌酐清除率为275.58 ml/(min·1.73 m2)，属于较年轻、体质量较重的病例，与文献报道的年龄、体质量是影响万古霉素血药浓度的独立危险因素一致[5-8]。经验性加用万古霉素1 g，q8 h，ivgtt，日剂量并未超过4 g，发生肾功能损害的风险不大[9]。患者入院后腹部检查为增强CT，使用造影剂后未进行水化，且其后数日液体入量500～1000 ml，偏少；合并使用了万古霉素后影响了肾功能，使血肌酐水平发生了变化。此案例说明即使是肾功能亢进患者，使用万古霉素后也可能发生急性肾损害，用药期间需加强监护，保证患者液体出入量平衡，避免联合使用肾毒性药物，以免增加急性肾损害的风险。

2 对车祸伤患者万古霉素个体化给药设计

2.1 病例2临床资料 男性患者，61岁，身高170 cm，体质量80 kg。因“车祸伤后头部、右小腿出血疼痛、肿胀、活动受限1 h”入院。入院后急诊右下肢清创，骨折复位外固定架固定，右胫后动脉探查吻合术+头部清创术。患者术后d 2早晨6点左右出现血压、脉氧下降，心率65次/min，抽泣样呼吸，床旁B超提示肝周、脾周有积液，怀疑出血可能，急会诊行腹腔诊断性穿刺，抽出少量不凝血，考虑腹腔内出血、失血性休克，积极抗休克的同时，行剖腹探查术。术后全麻未醒，生命体征不稳定，转入ICU，给予大量补液、扩容、止血、升压、抗感染等治疗。d 4患者体温控制不佳，血象检查示白细胞计数 14.71×109/L，中性粒细胞占比0.88，结合胸片，均提示肺部感染严重，抗菌药物升级为亚胺培南/西司他汀钠。d 12仍有发热，痰涂片见G+菌+；下肢伤口分泌物培养提示粪肠球菌++，对青霉素、替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺敏感；加用替考拉宁联合亚胺培南/西司他汀钠加强抗感染。d 14将亚胺培南/西司他汀钠降阶梯为头孢他啶，继续覆盖G-菌抗感染。d 24仍有发热，但血象正常，C反应蛋白下降，下肢伤口分泌物培养阴性，考虑感染控制，停用替考拉宁，继续头孢他啶抗感染治疗。d 27患者仍发热，呼吸较前费力，心率快，血培养提示溶血葡萄球菌，对四环素、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺敏感，考虑存在血流相关感染，加用万古霉素1 g，q12 h，ivgtt抗感染。d 28行双侧硬膜下钻颅引流术。d 29测谷浓度6.98 mg/L。请临床药师会诊，建议增加万古霉素剂量至1.0 g，q8 h，ivgtt，临床医师采纳。d 33测得万古霉素谷浓度为10.31 mg/L。d 34创面分泌物培养提示粪肠球菌，对万古霉素敏感。万古霉素用药16 d后，患者体温正常，血象检查示白细胞计数10.44×109/L，中性粒细胞占比0.70，血培养阴性，降阶梯为左氧氟沙星抗感染治疗。

2.2 对病例2用软件设计给药方案 先在Vancomycin Calculator中输入患者入院时的信息，包括体质量、年龄、血肌酐值、性别等，计算出给药方案：1750 mg，q8 h，ivgtt，输注时间2 h，谷浓度18.7 mg/L。然后将此给药方案以及患者给药前的信息输入JPKD-vancomycin软件，以贝叶斯反馈法运行数据文件，估算出该患者的药动学参数：CL=8.74 L/h，Vd=81.88 L，再输入实际给药方案(1 g，q12 h)，运算出预测的万古霉素谷浓度为4.96 mg/L。入院d 29测得万古霉素谷浓度为6.98 mg/L，由于抽样时间并非给药前半小时，使用JPKD-vancomycin校正为给药前30 min的谷浓度为5.59 mg/L，WRES值为11.27%。临床药师会诊建议增加万古霉素剂量至1 g，q8 h。d 33测得万古霉素谷浓度为10.31 mg/L，再次重复上述步骤，运算出校正的万古霉素谷浓度为8.10 mg/L，与JPKD-vancomycin软件运算出的预测谷浓度9.59 mg/L相比，WRES为18.4%，符合预测浓度。

2.3 对病例2的药学分析 该患者年龄61岁，BMI 27.68 kg/m2，根据肌酐清除率公式计算，并使用体表面积进行校正后，肌酐清除率为145.07 ml/(min·1.73 m2)。最近有国外研究报道，脑外伤患者肾清除率明显增加[10]。本例患者为车祸致头部创伤，初始治疗使用万古霉素1 g，q12 h，之后谷浓度未达到10 mg/L。《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》建议万古霉素常规推荐剂量是2 g/d(1 g/次，q12 h)，可按年龄、体质量、病情严重程度适量增减。高剂量给药时应监测肾功能和血药浓度。建议万古霉素血药谷浓度应保持在10 mg/L以上[11]。经过临床药师干预，增加万古霉素的剂量后，该患者的血药浓度达标。临床药师对该患者实施药学监护过程中，未发现药物相关的不良反应发生。

3 对孕产妇万古霉素个体化给药设计

3.1 病例3的临床资料 女性患者，31岁，身高164 cm，体质量85 kg。因“妊娠期糖尿病”入院，因胎儿“头手复合位”在腰麻下行剖宫产术，术后加强缩宫、止血、抗炎治疗。术后1 d开始反复高热，最高体温40.3 ℃。术后d 3急诊查血常规+快速C反应蛋白：白细胞计数10.24×109/L，中性粒细胞占比0.88，高敏C反应蛋白97 mg/L；血培养危急值报告示：G+菌及G-菌均阳性，药敏报告未出。更换抗感染药物，给予万古霉素1 g，q12 h，ivgtt+美罗培南1 g，q8 h，ivgtt抗感染治疗。用药d 2晚上患者体温持续升高。临床药师会诊后调整抗感染药物剂量，更换为万古霉素1 g，q8 h，ivgtt+美罗培南1 g，q6 h，ivgtt的治疗方案。用药d 3测得万古霉素谷浓度为11.26 mg/L。血培养提示：大肠杆菌+，粪肠球菌+。治疗方案符合药敏结果，继续原方案抗感染治疗。美罗培南联合万古霉素用药15 d后，患者体温正常，查血象示白细胞计数4.24×109/L，中性粒细胞占比0.54，血培养阴性，伤口愈合良好后出院。

3.2 对病例3用软件设计给药方案 临床药师根据患者体质量、年龄、血肌酐值、性别等数据资料，使用Vancomycin Calculator计算出给药方案：1750 mg，q8 h，ivgtt，输注时间2 h，谷浓度17.6 mg/L。然后将此给药方案以及患者给药前信息输入JPKD-vancomycin软件，以贝叶斯反馈法运行数据文件，估算出该患者的药动学参数：CL=9.41 L/h，Vd=90.82 L，再输入实际给药方案(1 g/次，q8 h)，运算出预测的万古霉素谷浓度为9.48 mg/L。用药d 3测得的万古霉素谷浓度的抽样时间为上午6点，并非给药前半小时，经JPKD-vancomycin软件校正后为9.42 mg/L，WRES为0.64%，预测效果良好。结合临床指标和患者病情转归，判断该患者治疗有效。临床药师对该患者实施药学监护过程中，未发现药物相关的不良反应发生。

3.3 对病例3的药学分析 该患者年龄31岁，BMI 31.6 kg/m2，根据肌酐清除率公式计算，并使用体表面积进行校正后，肌酐清除率为279.03 ml/(min·1.73 m2)。国外有研究显示[2,12]，年龄、性别、体质量、糖尿病、手术、感染、创伤、脓毒症相关性器官功能衰竭(sepsis-related organ failure assessment，SOFA)评分等因素与ARC的发生相关。孕产妇人群由于年龄更年轻，体质量较正常人更大，ARC的发生率在理论上应较一般人群更高。所以当该患者准备使用万古霉素时，临床药师在软件中输入患者实际给药方案(1 g/次，q12 h)，依据上述过程预测出谷浓度为4.76 mg/L，剂量偏低，血药浓度远未达标，建议临床医师增加万古霉素的使用剂量。后复查万古霉素谷浓度为11.26 mg/L，校正后为9.42 mg/L，临床医师咨询药师是否需要再次增加万古霉素的剂量，药师认为患者感染控制有效，而且万古霉素和美罗培南使用剂量也比较大，因此建议维持原抗感染方案。

4 小 结

上述3个案例中的肌酐清除率根据公式计算，并使用体表面积进行校正后，均>130 ml/(min·1.73 m2)，且患者均属于ARC的高危人群，考虑3位患者均为ARC。万古霉素主要经肾排泄，相当于所给剂量90%在给药后24 h内从尿中排出。对于ARC患者如果仍采用正常患者的给药剂量，则万古霉素谷浓度将达不到标准范围。故临床医师、药师在使用万古霉素时，宜尽早识别ARC患者，除应根据患者的实际情况调整初始给药方案，还应进行密切的药学监护。

万古霉素的个体化治疗通过使用JPKD-vancomycin软件，计算患者的药动学参数，运用贝叶斯法估算稳态的血药浓度，只需要输入患者的基本信息和血肌酐值，即可调整给药方案使血药浓度达到目标范围。当患者的病理生理学情况改变时，更改输入参数便可快速地优化给药方案。本研究纳入的3例患者均存在ARC状态，采用JPKD-vancomycin群体药动学软件预测ARC患者万古霉素谷浓度与实测谷浓度相差较小，预测准确性较高，与文献报道相符[13]。临床药师可根据JPKD-vancomycin软件的结果向医师提供用药建议，以提高临床用药合理性，保证用药的安全、有效。