吉西他滨与吡柔比星术后即刻单次膀胱灌注化疗治疗低危膀胱癌疗效比较

蔡 琦 王战士 章 伟 曹俊杰

膀胱癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是国内发病率和死亡率最高的泌尿生殖系统肿瘤，男性发病率约为女性的3.5 倍（7.3/10 万VS 2/10 万），且呈逐年增长的趋势[1]。据统计，非肌层浸润性膀胱癌（nonmuscleinvasive bladder cancer，NMIBC）占初发膀胱癌的70%，其中大部分为Ta 期，通过经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethra resection of bladder tumor，TURBt）和术后膀胱灌注化疗可以取得较好的疗效[2]。我国膀胱癌诊疗指南推荐对低危膀胱癌术后即刻单次膀胱灌注化疗，但目前临床中膀胱灌注化疗的药物有很多种。本研究拟比较吉西他滨与吡柔比星在TURBt 术后即刻单次膀胱灌注化疗治疗低危膀胱癌的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014 年12 月—2016 年12 月浙江省立同德医院医院因低危膀胱癌行TURBt 手术患者80 例，按照随机数字表法分为吉西他滨和吡柔比星组，各40 例。本研究项目经浙江省立同德医院伦理委员会审核通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准 （1）根据中国膀胱癌诊疗指南（2014版）的标准[3]，膀胱癌为原发、膀胱镜检查提示肿瘤为单发、直径＜3cm，活检病理提示为G1（低级别尿路上皮癌）、多点活检证实没有原位癌，膀胱镜检查结合影像学检查考虑临床分期为Ta；（2）能耐受经尿道手术；（3）无全身出血性疾病和凝血功能障碍。

1.3 排除标准 （1）合并上尿路肿瘤；（2）术后病理提示肌层浸润性肿瘤；（3）术中膀胱穿孔者；（4）术后灌注化疗前有明显肉眼血尿者。

1.4 手术方式 所有患者均在单次腰麻或气管插管全身麻醉下的行TURBt 手术。手术均由我院经验丰富的泌尿外科医生主刀。术中患者取截石位，用等离子电切镜观察尿道和膀胱。将肿瘤从基底部切除，并单独取基底部组织送病理检查，术中彻底止血，术后留置导尿管。

1.5 膀胱灌注化疗 术后观察30min，如无明显肉眼血尿，即予以膀胱灌注化疗。吉西他滨组：1000mg吉西他滨（江苏豪森药业股份有限公司，规格：0.2g/瓶，批号131025），溶解于50mL 生理盐水；吡柔比星组：50mg 吡柔比星（深圳万乐药业有限公司，规格：10mg/瓶，批号1401C1），溶解于50mL 5%葡萄糖注射液。通过导尿管排空膀胱后，经导尿管将上述药物注入膀胱内，夹闭导尿管，保留60min 后开放导尿管，排尽药液。

1.6 观察项目 住院期间主要观察膀胱灌注后肉眼血尿情况和灌注后48h 内发热（＞37.5°C）情况。出院后每3 个月进行1 次膀胱镜检查，直至发现复发。

1.7 统计学方法 应用SPSS15.0 软件计量资料，采用t 检验计数资料，采用χ2检验，使用Kaplan-Meier生存曲线分析两组患者无复发生存情况。

2 结 果

2.1 两组患者一般情况及随访情况比较 两组一般情况比较差异无统计学意义（P＞0.01）。吉西他滨组患者40 例，失访10 例，有效数据30 例，平均随访时间30.5 个月；吡柔比星组患者40 例，失访7 例，有效数据33 例，平均随访时间25.4 个月。见表1。

表1 两组术后即刻单次膀胱灌注化疗患者一般资料比较（x±s）

2.2 两组患者膀胱灌注后血尿、发热发生率及肿瘤复发率比较 吉西他滨组患者膀胱灌注后血尿、肿瘤复发率显著降低，与吡柔比星组比较差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表2 两组术后即刻单次膀胱灌注化疗患者膀胱灌注后血尿、发热发生率及肿瘤复发率比较[例（%）]

2.3 两组TURBt 手术患者单次膀胱灌注化疗后无复发生存情况 吉西他滨组患者和吡柔比星组患者平均无复发生存期分别为48.1 个月（95%可信区间40.9～50.4） 和32.6 个月（95%CI=25.7 ～39.4）（P＜0.05），中位无复发生存期分别为45.0 个月（95%CI=33.5～56.5） 和33.0 个月（95%CI=20.0 ～46.0）（P＜0.05），Kaplan-Meier 生存曲线详见图1。

图1 吉西他滨组和吡柔比星组患者单次膀胱灌注化疗后无复发生存曲线图

3 讨 论

膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤，TURBt 手术是非肌层浸润性膀胱癌的主要手术方式，术后膀胱灌注化疗是应用最广泛的辅助治疗手段[3]。

最常见的膀胱灌注化疗药物主要有细胞周期特异性抗癌药物，以核苷同系物吉西他滨为代表；以及蒽环类抗癌药物，以吡柔比星和表柔比星为代表。吉西他滨主要杀伤处于S 期（DNA 合成期）的癌细胞，同时也阻断细胞增殖由G1 向S 期过渡的进程，它在细胞内由核苷激酶代谢成有活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷，其细胞毒活性来源于这两种核苷抑制DNA合成的联合作用[4]。吡柔比星进入癌细胞核内后，迅速嵌入DNA 核酸碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA 合成，并抑制DNA 聚合酶，干扰DNA 合成[5]。丝裂霉素由于副作用较大，目前临床应用较少[6]。

文献报道，膀胱灌注化疗的主要局部副作用为膀胱刺激症状、血尿，全身副反应主要为发热，少数患者可能出现寒战[7]。由于本研究的给药时间大部分为术后2h 内，麻醉效果尚未消退，因此无法评估膀胱刺激症状。吉西他滨组患者灌注化疗后新发肉眼血尿的比例明显低于吡柔比星组。由于两组患者均为局部给药，因此，全身反应不明显。

目前，上述两类药物哪种效果最佳尚无定论。有研究表明，在术后持续规律膀胱灌注化疗中，吉西他滨效果好于吡柔比星，其副作用发生率和复发率均较低[8-9]。本组资料显示，吉西他滨组患者术后血尿发生率和总体复发率明显低于吡柔比星组，且前者无复发生存情况明显优于后者。此结果与长期规律膀胱灌注化疗的相关研究结论类似[10]。因此，我们可以认为低危膀胱癌行经尿道膀胱肿瘤电切术后选用吉西他滨即刻单次膀胱灌注化疗效果优于吡柔比星。