肾功能指标联合检测对多发性骨髓瘤肾功能不全诊断价值的分析

汤然，赵祎，钟玉萍，任占宝，李晓阳，王金英#

首都医科大学附属北京朝阳医院1血液科，2检验科，北京1000430

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞克隆性恶性增殖性疾病，骨髓瘤细胞分泌大量异常的单克隆免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），引起高黏滞综合征、肾功能不全及继发感染等，其中肾功能不全是最常见的严重并发症之一[1]。MM患者初诊时，肾功能不全的发生率为20%～50%，其中约50%的患者肾功能不全可完全逆转，2%～12%的患者需要进行肾脏替代治疗[2-3]。本研究旨在探讨肾功能指标联合检测对肾功能不全的MM患者的诊断价值，为MM患者肾脏受累的早期预测提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2017年12月北京朝阳医院诊治的MM患者。纳入标准：①初诊患者，且符合《中国MM诊治指南（2013年修订）》[4]中的MM诊断标准；②有肾功能检测结果；③有免疫固定电泳M蛋白检测结果；④临床资料完整。排除标准：患有可能导致肾功能不全的疾病，如糖尿病、高血压等。根据纳入、排除标准，共纳入192例MM患者。其中，男100例，女92例；年龄为20～91岁，中位年龄为61岁；分型：IgA型43例，IgD型14例，IgG型95例，轻链型38例，双克隆1例，非分泌型1例；国际分期体系（international staging system，ISS）分期[5]：Ⅰ期58例，Ⅱ期72例，Ⅲ期62例；M蛋白阳性167例，M蛋白阴性25例。

1.2 检测试剂及仪器

检测尿液kappa（urine kappa，uKAP）轻链和尿液 lambda（urine lambda，uLAM）轻链的 IMMAGE 800特种蛋白分析仪及配套试剂购于美国Beckman公司，检测血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）、血β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、血清乳酸脱氢酶（lactic acid dehydrogenase，LDH）、血清钙（serum calcium，CA）、血清白蛋白（albumin，ALB）、24小时尿蛋白（24-hour urine protein，24hPro）定量的DXC800自动生化分析仪及配套试剂均购于美国Beckman公司，用于尿蛋白电泳及免疫固定电泳的HYDRASYS SCAN 2及其配套试剂均购于法国Sebia公司。

1.3 观察指标及评价标准

比较SCr+轻链蛋白尿uKAP或uLAM+24hPro联合诊断和SCr单项诊断MM患者肾功能不全的检出率，以及经SCr+轻链蛋白尿+24hPro诊断为肾功能不全后，不同ISS分期的MM患者肾脏相关指标水平，并通过各检测指标的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积评估其对MM肾功能不全的诊断价值。SCr单项诊断肾功能不全的标准：男性SCr＞133 μmol/L，女性 SCr＞106 μmol/L；SCr+轻链蛋白尿+24hPro联合诊断肾功能不全的标准：在上述标准的基础上，加上24hPro＞300 mg，uKAP＞1.9 mg/dl或uLAM＞5 mg/dl。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用ROC曲线下面积判断各检测指标对肾功能不全的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肾功能不全检出率的比较

SCr+轻链蛋白尿+24hPro诊断肾功能不全的检出率为38.0%（73/192），明显高于单独SCr诊断的18.2%（35/192），差异有统计学意义（χ2=69.774，P＜0.01）。

2.2 肾功能正常及肾功能不全的MM患者肾脏相关指标水平的比较

经SCr+轻链蛋白尿+24hPro诊断后，肾功能不全的MM患者的BUN、SCr、UA、β2-MG水平均高于肾功能正常的患者，差异均有统计学意义（t=6.677、6.853、3.316、6.401，P＜0.05）；肾功能不全的MM患者的ALB水平低于肾功能正常的患者，差异有统计学意义（t=2.038，P＜0.05）；肾功能不全的MM患者和肾功能正常的MM患者的LDH、CA、uKAP、uLAM、24hPro水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 肾功能正常及肾功能不全的MM患者肾脏相关指标水平（±s）

表1 肾功能正常及肾功能不全的MM患者肾脏相关指标水平（±s）

指标BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）UAmol/L）LDH（U/L）ALB（g/L）β2-MG（mg/L）CA（mmol/L）uKAP（mg/dl）uLAM（mg/dl）24hPro（mg）肾功能正常（n=119）5.3±2.2 71.3±18.7 311.1±97.1 217.4±279.6 35.7±13.0 4.1±3.0 2.2±0.2 23.1±86.9 99.7±347.7 1541.6±3577.3肾功能不全（n=73）9.33±6.0 183.8±178.3 367.7±138.7 217.7±130.3 32.4±7.2 10.4±10.1 2.2±0.4 79.0±314.1 162.4±478.3 2606.8±3666.6

2.3 不同ISS分期MM患者的年龄及肾功能相关指标水平比较

ISSⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的平均年龄分别为（58.0±10.1）、（63.0±13.2）、（64.0±10.5）岁；ISSⅡ期、ISSⅢ期患者的平均年龄均大于ISSⅠ期患者，ISSⅢ期患者的平均年龄大于ISSⅡ期患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。不同ISS分期患者的LDH、CA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同ISS分期患者的ALB、β2-MG、24hPro、uKAP、uLAM、UA、BUN、SCr水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；ISSⅡ期患者的β2-MG、24hPro、uLAM、SCr水平均高于ISSⅠ期患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；ISSⅢ期患者的β2-MG、24hPro、uLAM、UA、BUN、SCr水平均高于ISSⅠ期患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；ISSⅢ期患者的β2-MG、24hPro、uKAP、uLAM、UA、BUN、SCr水平均高于ISSⅡ期患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；ISSⅡ期患者的UA水平低于ISSⅠ期患者，ISSⅢ期患者的ALB水平低于ISSⅠ期、Ⅱ期患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 不同ISS分期的MM患者肾脏相关指标水平比较（±s）

表2 不同ISS分期的MM患者肾脏相关指标水平比较（±s）

注：a与ISSⅠ期比较，P<0.05；b与ISSⅡ期比较，P<0.05

指标ALB（g/L）LDH（U/L）CA（mmol/L）β2-MG（mg/L）24hPro（mg）uKAP（mg/dl）uLAM（mg/dl）UA（μmol/L）BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）ISSⅠ期（n=58）40.8±16.0 185.5±75.0 2.2±0.2 2.4±0.6 400.2±832.2 4.0±9.2 12.3±36.3 306.6±91.9 5.3±1.7 65.6±16.3 ISSⅡ期（n=72）31.9±6.0 205.4±199.6 2.2±0.2 3.7±1.2a 1665.4±3220.7a 36.8±94.9 78.6±294.4a 297.1±95.7a 5.3±2.7 73.5±24.2a ISSⅢ期（n=62）31.4±7.5a b 261.0±343.4 2.2±0.5 13.6±9.5a b 3761.3±4812.3a b 90.9±344.9b 279.9±604.7a b 398.2±135.2a b 10.1±6.1a b 206.1±184.2a b

2.4 各检测指标的ROC曲线下面积分析

根据各检测指标的ROC曲线下面积，24hPro诊断肾功能不全的价值最高，其次分别为SCr、BUN、β 2-MG、uKAP、UA及uLAM（P＜0.05）。（表3）

表3 192例MM患者各检测指标的ROC曲线参数

3 讨论

肾功能受损严重影响MM患者的生活质量，缩短患者的生存期，一旦发现，需要立即进行有效的治疗，约50%的患者可好转；肾功能恢复患者的平均生存期明显长于肾功能未恢复的患者[6]。然而MM患者早期肾功能不全往往很隐匿，实验室检查指标亦多为正常，因此对于早期肾功能不全症状不明显的MM患者，更应该加强肾脏相关指标的监测。

1999年，Corso等[7]报道了仅用常规指标BUN和SCr检测评估30例MM患者的肾功能，结果显示，肾功能不全的检出率为13%；加用肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）时，肾功能不全的检出率为23%；当同时检测低分子尿蛋白时，肾功能不全的检出率增加至40%。2003年，Corso等[8]再次报道了仅用BUN和SCr检测评估111例MM患者的肾功能，结果显示，肾功能不全的检出率为17.1%；同时使用低分子尿蛋白评估时，肾功能不全的检出率增加至64.5%，提示联合检测对于早期识别MM肾功能不全具有较高的灵敏度。本研究对192例MM患者肾功能相关指标进行分析发现，SCr单项诊断时，肾功能不全的检出率仅为18.2%，明显低于SCr+轻链蛋白尿+24hPro联合诊断的38.0%（P＜0.01）。这是因为SCr作为检测肾功能最常用的血清指标，其水平容易受年龄、性别、肌肉含量及体重等因素的影响；而SCr水平的变化对肾功能不全＜50%的患者缺乏敏感性，即肾功能异常在SCr升高之前已经存在；在肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）急剧变化时，SCr不能精确地反映肾功能的变化。无论是急性肾功能衰竭还是慢性肾功能不全，SCr均不能敏感、特异地反映肾脏受累情况，因此单纯将SCr作为判断肾功能的参考指标需要慎重。特别是MM患者肾脏受累的主要部位在肾小管，更应该联合尿蛋白[9]、尿视黄醇结合蛋白（retinol-binding protein，RBP）[10]、尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）[11]等相对分子质量低的尿蛋白综合判断肾功能状态。

本研究还发现，不同ISS分期的MM患者的年龄及 ALB、β2-MG、24hPro、uKAP、uLAM、UA、BUN、SCr水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），且ISS分期越高，这些指标水平越高；而不同ISS分期的MM患者LDH、CA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。同时根据各检测指标的ROC曲线下面积，24hPro诊断肾功能不全的价值最高，SCr、BUN、β2-MG次之，之后分别是uKAP、UA及uLAM。

目前已公认迅速积极的干预和治疗可逆转MM患者的肾功能不全，对于延长患者生存期及降低相关并发症的发生风险具有非常重要的意义。因此在判断MM患者肾功能不全时，除检测BUN和SCr外，还应结合24hPro、uKAP、uLAM、UA、β2-MG等指标综合判断，以便对肾功能状态进行准确的评估，降低MM患者肾功能不全的漏诊率。