血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的价值研究

杨颖，何肇晴，李婧，肖旭轩，陈丹，汪锐，程杰，徐朱俊

武汉市第一医院肿瘤科，武汉4300220

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率及病死率位居全球肿瘤首位[1]。由于肺癌发病初期无明显的症状，早期诊断目前还存在很多困难，这也是肺癌病死率高的原因之一。肿瘤标志物是肿瘤发生、增殖过程中产生或释放并进入血液循环的一类物质，能够反映肿瘤的存在及恶化程度等[2]。单项肿瘤标志物检测对肺癌的鉴别诊断不理想，因此本研究分析了多种肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的价值，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2015年1月至2016年6月于武汉市第一医院诊治的178例肺部疾病患者。纳入标准：①因肺部疾病就诊，符合2014版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》[3]相关诊断，且肺癌、肺良性病变均经病理学检查确诊；②神志清楚，智力正常，可与医护人员进行正常交流。排除标准：①有化疗、放疗和手术治疗史；②妊娠期妇女；③有糖尿病史；④有肝肾功能不全、充血性心力衰竭、高血压等并发症；⑤不能或不愿参加本研究。根据纳入、排除标准，共纳入178例肺部疾病患者。根据病变性质不同，分为肺癌组86例和肺良性病变组92例。86例肺癌患者中，男46例，女40例；年龄为39～73岁，平均年龄为（57.37±9.82）岁；病理类型：腺癌31例，鳞癌37例，小细胞肺癌18例；临床分期：T1期35例，T2期25例，T3期26例。92例肺良性病变患者中，男49例，女43例；年龄为25～78岁，平均年龄为（55.73±8.79）岁。选择同期于武汉市第一医院体检的96例健康体检者作为健康对照组，其中男51例，女45例；年龄为23～76岁，平均年龄为（53.57±5.68）岁。3组受试者的性别、平均年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，且所有患者了解本研究的目的、意义并签署知情同意书。

1.2 观察指标和检测方法

观察3组受试者就诊时血清肿瘤标志物水平，并比较不同病理类型肺癌患者的血清肿瘤标志物水平及阳性率、不同临床分期肺癌患者的血清肿瘤标志物水平、各种血清肿瘤标志物在肺癌诊断中的效能。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）水平检测均采用电化学发光免疫分析法（Roche公司Cobase 601电化学发光免疫分析仪），试剂、定标及质控品均由Roche公司提供。灵敏度=真阳性例数/（真阳性例数+假阴性例数）×100%，特异度=真阴性例数/（真阴性例数+假阳性例数）×100%，准确度=（真阳性例数+真阴性例数）/总例数×100%，阳性预测值=真阳性例数/（真阳性例数+假阳性例数）×100%，阴性预测值=真阴性例数/（真阴性例数+假阴性例数）×100%。

1.3 结果判定

以病理诊断为“金标准”，单项肿瘤标志物检测时，高于临界值即判定为阳性；联合检测时，任何一项肿瘤标志物高于临界值即判定为阳性。正常值的参考范围：CEA为0～3.4 ng/ml，CA125为0～35.0 U/ml，CYFRA21-1为 0～3.3 ng/ml，NSE为 0～17.0 ng/ml，SCCAg为0～1.5 ng/ml[4]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件分析数据。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用方差分析，多组间两两比较采用LSD-t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组受试者血清肿瘤标志物水平比较

3组受试者的NSE、CEA、SCCAg、CA125、CYFRA21-1水平比较，差异均有统计学意义（F=28.68、784.45、269.26、43.85、304.23，P＜0.01），且肺癌组患者血清中 NSE、CEA、SCCAg、CA125、CYFRA21-1水平均高于肺良性病变组与健康对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 3组受试者的血清肿瘤标志物水平比较（±s）

表1 3组受试者的血清肿瘤标志物水平比较（±s）

注：*与肺癌组比较，P<0.05

指标NSE（ng/ml）CEA（ng/ml）SCCAg（ng/ml）CA125（U/ml）CYFRA21-1（ng/ml）肺癌组（n=86）19.19±4.88 5.57±2.68 6.39±2.71 46.83±11.38 11.26±4.74肺良性病变组（n=92）12.83±4.76*3.25±1.22*1.35±0.26*19.57±7.66*2.65±1.37*健康对照组（n=96）6.44±2.82*1.06±0.63*1.12±0.35*14.91±6.28*1.82±0.91*

2.2 不同病理类型肺癌患者的血清肿瘤标志物水平比较

小细胞肺癌患者的NSE水平高于腺癌患者和鳞癌患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而腺癌患者和鳞癌患者的NSE水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。腺癌患者的CEA、CA125水平均高于鳞癌患者和小细胞肺癌患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而鳞癌患者和小细胞肺癌患者的CEA、CA125水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。鳞癌患者的SCCAg、CYFRA21-1水平均高于腺癌患者和小细胞肺癌患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而腺癌患者和小细胞肺癌患者的SCCAg、CYFRA21-1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 不同病理类型肺癌患者的血清肿瘤标志物水平比较（±s）

表2 不同病理类型肺癌患者的血清肿瘤标志物水平比较（±s）

注：a与腺癌比较，P<0.05；b与鳞癌比较，P<0.05

指标NSE（ng/ml）CEA（ng/ml）SCCAg（ng/ml）CA125（U/ml）CYFRA21-1（ng/ml）腺癌（n=31）18.52±2.43 6.27±5.33 6.06±3.27 49.28±11.85 11.05±1.96鳞癌（n=37）19.18±3.85 5.08±4.16a 11.32±3.84a 45.73±9.81a 12.86±2.36a小细胞肺癌（n=18）27.22±4.37a b 5.62±3.83a 6.28±2.75b 46.63±8.67a 11.98±2.57b

2.3 不同病理类型肺癌患者的血清肿瘤标志物阳性率比较

小细胞肺癌患者的NSE阳性率高于鳞癌患者和腺癌患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；腺癌患者和鳞癌患者的NSE阳性率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。鳞癌患者的 CYFRA21-1、SCCAg、CA125阳性率均高于腺癌和小细胞肺癌患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；腺癌患者和小细胞肺癌患者的CYFRA21-1、SCCAg、CA125阳性率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。腺癌患者的CEA阳性率高于鳞癌患者和小细胞肺癌患者，鳞癌患者的CEA阳性率高于小细胞肺癌，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 不同病理类型肺癌患者的血清肿瘤标志物的阳性情况比较[ n（%）]

2.4 不同临床分期肺癌患者的血清肿瘤标志物水平比较

T3期肺癌患者的 NSE、CEA、SCCAg、CA125、CYFRA21-1水平均高于T1期患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；T2期肺癌患者的NSE、CEA、CYFRA21-1水平均高于T1期患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；T3期肺癌患者的 NSE、CEA、CYFRA21-1水平均高于T2期患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；T1期肺癌患者和T2期肺癌患者的SCCAg、CA125水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；T2期肺癌患者和T3期肺癌患者的SCCAg、CA125水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

注：a与T1期比较，P<0.05；b与T2期比较，P<0.05

2.5 各种血清肿瘤标志物在肺癌诊断中的效能比较

5项联合诊断肺癌的灵敏度、准确度、阴性预测值均高于单项检测，但其特异度及阳性预测值较低，特异度仅为81.52%，阳性预测值仅为81.91%。（表 5）

表5 各种血清肿瘤标志物诊断肺癌的效能对照（%， n=86）

3 讨论

近年来，虽然临床恶性肿瘤的诊断和治疗有很大的进展，但由于对肺癌的早期诊断仍然缺乏有效的手段，致使肺癌的病死率高居不下。肺癌的诊断除影像学、细胞学及病理学外，肿瘤标志物检测也是一种有效的手段。肿瘤标志物是在恶性肿瘤的发生、增殖过程中由肿瘤细胞的基因表达后合成分泌的或是因机体对肿瘤反应而异常产生和（或）升高的物质，其存在或量变可以提示肿瘤的存在或生长[5]。肿瘤标志物检测的优势在于可在明显影像学改变之前证明恶性肿瘤的存在，辅助诊断，分析病情，对肿瘤的早期诊断及治疗具有重要的意义[6]。

肺癌的病理类型具有多样性，不同肿瘤标志物对同种病理类型肺癌预测的灵敏度及特异度不同，单一标志物检测存在阳性率及特异度较低的缺陷，联合检测可弥补这一缺陷。NSE是烯醇化酶的同工酶，存在于中枢、周围神经组织和神经外胚层起源的恶性肿瘤中，因为小细胞肺癌为神经内分泌性质的肿瘤，所以NSE对于小细胞肺癌的鉴别诊断具有较高的灵敏度、特异度[7]。本研究中，小细胞肺癌患者的血清NSE水平及阳性率均高于腺癌患者和鳞癌患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。CEA源于人内胚胎组织，属于非器官特异性肿瘤相关抗原，能够促进肿瘤的转移[8]。在发生恶性瘤变时，肿瘤细胞可分泌CEA进入血液循环系统，CEA水平升高，对非小细胞肺癌的诊断具有重要的价值[9]。CA125为糖蛋白复合物，一般情况下因受于细胞间连接和基膜的限制无法进入血液循环系统中，而在发生恶性病变或浸润性肿瘤破坏组织结构时，CA125进入血液循环系统，血清CA125水平升高[10-13]。本研究中，腺癌患者CA125水平高于鳞癌和小细胞肺癌患者（P＜0.05）。CYFRA21-1是细胞角质蛋白19片段抗原，主要分布在单层上皮细胞，肿瘤细胞在发生溶解或坏死时，激活的蛋白酶在上皮细胞恶性转化过程中可加速角蛋白的降解，进入血液循环系统，CYFRA21-1水平升高[14]。SCCAg是鳞状上皮细胞产生的一种抗原，是多种鳞癌相对特异的标志物[15]。本研究中，鳞癌患者的血清SCCAg、CYFRA21-1水平及阳性率均高于腺癌、小细胞肺癌患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。5项联合诊断肺癌的灵敏度、阴性预测值和准确度均高于单项检测，但其特异度较低，仅为81.52%。

综上所述，单项肿瘤标志物诊断肺癌存在一定的局限性，对于鉴别诊断不同病理类型肺癌的效能存有较大差异，而血清肿瘤标志物联合检测可提高肺癌诊断的灵敏度、阴性预测值及准确度。