艾滋病合并马尔尼菲蓝状菌病的临床分析

窦艳云 蒙志好 卢瑞朝 龚世江

马尔尼菲蓝状菌（Talaromyces marneffei，TM）原名马尔尼菲青霉菌（Penicillium marneffei，PM），是1956年巴斯德研究所的Capponi等在越南从一只死于网状内皮真菌病的中华竹鼠肝脏中首次分离发现的[1]。PM 属真菌中的青霉属，是青霉菌中唯一的温度依赖性双相菌，是致病力最强的一种条件致病菌。马尔尼菲蓝状菌（TM）病是由TM 感染引起的一种致死性深部真菌病，主要感染免疫功能低下的患者，尤其是HIV/AIDS 患者。发病与竹鼠的地域分布密切相关[1]，主要分布于东南亚国家以及我国南方地区（广东、广西、云南、福建、湖南和香港）[2]。PM 是东南亚国家艾滋病患者继结核和隐球菌感染后的第三大机会性感染和主要死亡原因之一[3]。近年来我国随着艾滋病疫情的蔓延，马尔尼菲蓝状菌病的发病率呈明显上升趋势，艾滋病合并马尔尼菲蓝状菌病的研究已成为临床重要课题。本研究对我院2015年1月～2017年12月确诊的698例艾滋病合并马尔尼菲蓝状菌病患者的临床资料进行回顾性分析，为临床早期诊疗提供依据，从而降低艾滋病合并马尔尼菲蓝状菌病的病死率。

1 材料与方法

1.1 一般资料采用整群抽样的方法。研究对象为2015年1月～2017年12月我院收治的所有确诊为艾滋病合并马尔尼菲蓝状菌病患者698例。其中，男534例，女164例，男女比例3.26∶1。年龄7～84岁，平均（45.92±38.3）岁。年龄分布：0～14岁7例（1.00%），15～60岁553例（79.23%），＞60岁138例（19.77%）。HIV 感染途径：性传播（包括异性及同性传播）661例，血液传播（以静脉吸毒传播为主）31例，母婴传播6例。

1.2 纳入标准698例患者均确认HIV-1 抗体阳性（WB 蛋白印迹试验），符合国家HIV/AIDS 诊断标 准[4]。并以体液、痰标本、粪便或淋巴结、肺组织真菌培养并鉴定为TM 作为确诊标准。

1.3 方法分析698例患者的人口学资料、发病时间、转归情况、临床表现、CD4+T 淋巴细胞计数等实验室相关检查、胸部CT、腹部超声表现。

采用BD 公司流式细胞计数仪进行检测CD4+T淋巴细胞计数。采用血液分析仪及配套试剂监测血常规、肝肾功能及凝血功能。使用GE 公司超声仪检查肝脏、脾脏、腹腔淋巴结，有无腹腔积液以及颈部淋巴结肿大。使用GE 公司64 排128 层螺旋CT 平扫胸部，层厚、层距均为1.0mm，嘱患者深吸气终末闭气后扫描，从肺尖到两侧肋膈角，采用标准肺窗和纵隔窗摄片，阅片及诊断由3 位影像学专业主治医师及以上职称专家完成，观察项目包括病灶部位、分布、大小、形态、范围、肺间质的变化、有无胸腔积液、有无纵隔淋巴结肿大等。

1.4 统计学方法所有数据录入SPSS 20.0 进行统计分析，计量资料用±s表示，采用独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 发病率2015年1月～2017年12月总收治HIV/AIDS 患者为4 814例，确诊HIV/AIDS 合并TM病698例，发病率高达14.5%。发病季节以春季发病率尤高（18.97%），发病季节差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 HIV/TM 双重感染发病率

2.2 诊断依据604例血培养出TM，106例淋巴结活检找到TM，43例痰培养出TM，6例腹水培养出TM，9例肺穿刺组织培养出TM，2例粪便培养出TM，49例血培养及淋巴结活检均找到TM，21例血培养及痰培养均培养出TM，12例血、痰培养及淋巴结活检均找到TM，3例血培养及腹水培养均找到TM，3例血、痰培养及肺穿刺组织均培养出TM。

2.3 血培养TM的时间最短2d，最长21d，平均8d。1周内322例（53.3%）培养出TM，2周内255例（42.2%）培养出TM。

2.4 转归698例研究对象，446例治疗有效，病情好转稳定，252例死亡，病死率达36.10%。治疗有效与死亡比例为1.77∶1。

2.5 CD4+T 淋巴细胞计数CD4+T 淋巴细胞平均计数为23cell/µl。1～50cell/µl有582例（83.38%），51～100cell/µl有91例（13.04%），101～200cell/µl有14例（2.00%），＞200cell/µl 有11例（1.58%）。HIV/ AIDS 患者CD4+T 淋巴细胞计数水平与TM 病的发病有相关性，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。CD4+T 淋巴细胞计数＜50cell/µl 极易合并TM 病。

2.6 临床表现患者常表现为无规律性发热，咳嗽、咳痰，或腹痛、腹泻，亦或消化道出血，皮肤出血点，脐凹状皮疹，常伴有浅表淋巴结肿大。所有患者均有不同程度的纳差、乏力、消瘦。其中发热611例（87.5%）；咳嗽、咳痰531例（76.1%）；腹痛267例（38.3%）；腹泻149例（21.3%）；消化道出血81例（11.6%）；具有特征性脐凹状皮疹（见图1、2）187例（26.8%），最多的部位依次是头面部、躯干、四肢，可见出血，疹间皮肤正常；浅表淋巴结肿大263例（37.7%），肿大淋巴结质地较硬，无粘连及压痛。

图1 TM 病特征性脐凹状皮疹

图2 TM 病特征性脐凹状皮疹

2.7 实验室检查血常规示白细胞计数正常或降低，340例（48.7%）患者白细胞＜4.0×109/L；614例（88.0%）出现不同程度的贫血，其中轻度贫血265例（38%），中度贫血252例（36.1%），重度贫血97例（13.9%）；血小板计数减少300例（43.0%），其中（50～100）×109/L 有115例（16.5%），＜50×109/L 有185例（26.5%）；肝功能（ALT、AST、TBIL）指标出现不同程度的升高268例（38.4%）；凝血功能异常[血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）延长]228例（实际检测654例，34.9%）；肾功能损害79例（11.3%）。

2.8 超声检查肝脏增大257例（36.8%）；脾脏增大228例（32.7%）；腹腔淋巴结增大393例（56.3%）；腹腔积液219例（31.4%）；颈部淋巴结增大307例（44.0%）；同时出现肝、脾增大，腹腔淋巴结增大，腹腔积液及颈部淋巴结增大有76例（10.9%）。

2.9 胸部CT 表现601例（86.1%）出现胸部CT 影像学改变，呈棉絮状、结节状、团块状、粟粒状（见图3）、斑片状改变，形态各异，亦可出现空洞，累及两肺，并伴有纵隔淋巴结肿大及胸腔积液。

图3 TM 病两肺粟粒状改变

3 讨论

AIDS 是人体感染了艾滋病病毒（HIV）后机体出现免疫功能缺陷，导致机体对威胁生命的各种病原体的防御功能下降而出现的一系列临床综合病症。即使在高效抗逆转录病毒（HIV）治疗下，机会性感染仍然是我国HIV/AIDS 患者的主要住院及死亡原因[5]，TM 病更是HIV/AIDS 患者最常见的机会性感染[6～9]。

本研究对698例艾滋病合并马尔尼菲蓝状菌病患者临床资料进行回顾性统计分析。结果显示，HIV/TM 患者以男性居多，发病年龄主要为15～60岁，且HIV 感染以性传播为主。HIV/TM 患者的人口学特点考虑与HIV/AIDS 地域流行特点有关[10～12]。

本组所有对象均以体液、痰标本、粪便或淋巴结、肺组织真菌培养并鉴定为TM 作为确诊标准。分析发现：①同时期内共收治4 814例HIV/AIDS 患者，698例确诊TM 感染，TM 发病率为14.50%，与李勇等[13]报道2007～2008年广西龙潭医院收治的1 404例HIV 感染者中发现TM256例，TM的发病率为18.2%，以及韦林华等[6]报道的（17.52%）基本一致。②TM 病的发病率有明显的季节性，差异有统计学意义（P＜0.05），以春季发病为主，夏、冬季次之，与同属同一纬度的东南亚国家的报道一致[3]。③本组病例中，673例（96.42%）患者CD4+T 细胞计数小于100cell/µl，提示HIV/AIDS 患者合并TM 病与其免疫功能状态有明显相关性，CD4+T 淋巴细胞越低越易发生TM 感染，其中582例（83.38%）患者CD4+T 细胞计数小于50cell/µl，可见TM 病主要发生在CD4+T 细胞计数小于50cell/µl 免疫功能极度低下的艾滋病患者中[14]，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。因此，在南方地区，尤其是多雨、春夏季节，对于CD4+细胞＜100cell/µl的HIV/AIDS 患者，尤其是＜50cell/µl 者，应注意TM的排查。④血培养TM 阳性率最高，是最主要的诊断手段，其次，如患者浅表淋巴结肿大，淋巴结活检亦是较快捷简便明确的诊断手段[15]。血培养出TM的时间最短2d，最长21d，平均8d，但仅有53.3%的患者可在1周内培养出TM。本组698例病例中，只有446例得以治疗有效，病情好转稳定，有252例患者死亡，病死率高达36.10%。其死亡根本原因是TM 病所致，患者诊断明确晚，免疫缺陷引起TM 全身播散性感染致机体多脏器衰竭，抗真菌药物短时间内无法达到血药控制浓度，导致死亡。故早期提示TM 病的临床表现及相关检查的指征亟待掌握。

艾滋病合并TM 病主要为播散性，多脏器受侵犯[16]。临床表现主要为无规律性的发热、咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻，并可出现消化道出血、皮肤出血点，脐凹状皮疹，常伴有浅表淋巴结肿大[17]。本组研究病例中，611例（87.5%）出现不同程度的发热；531例（76.1%）出现咳嗽、咳痰呼吸系统症状；267例（38.3%）有腹痛表现；149例（21.3%）出现腹泻；81例（11.6%）有消化道出血；187例（26.4%）具有特征性脐凹状皮疹；263例（37.7%）患者伴有浅表淋巴结肿大，淋巴结质地较硬，无粘连及压痛。可见，HIV/TM 病患者的临床表现呈多样性、不典型性[18]。虽然脐凹状皮疹具有特征性[19，20]，但仅有26.4%的患者表现有典型皮疹，仍有绝大多数患者需结合其他临床相关指征以期早期明确诊断，及早治疗。

外周血检测显示，340例（48.7%）患者出现白细胞降低；614例（88.0%）出现不同程度的贫血，其中轻度贫血265例（38%），中度贫血252例（36.1%），重度贫血97例（13.9%）；300例（43.0%）血小板计数减少，其中（50～100）×109/L 有115例（16.5%），＜50×109/L 有185例（26.5%）。结果表明超40%的病例可出现三系减少[21]，88%出现不同程度的贫血。此外，本研究还发现，268例（38.4%）患者的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）及总胆红素（TBIL）有不同程度的升高，肝功能出现损害，并有228例（实际检测654例，34.9%）凝血功能异常（PT、APTT 延长），79例（11.3%）出现肾功能损害。分析其原因，主要为HIV/TM 病患者CD4+细胞计数多小于50cell/µl，免疫功能极度低下，CD4+T 细胞数量的减少或缺失导致吞噬了TM的巨噬细胞无法活化杀菌并大量增生，游走于血液及淋巴组织之间，侵犯骨髓、肝脏、脾脏、淋巴结、肺、肾等，致使骨髓单核细胞增生极度活跃，从而造成外周血细胞计数降低，并出现肝、脾、肾等脏器无反应性、坏死性病变造成各项指标异常。

艾滋病合并TM 病时，腹部常多脏器受累，腹膜后及肠系膜淋巴结肿大、肝脾肿大、肝脾实质病变是最常见的[22，23]。本研究腹部超声检查发现肝脏增大257例（36.8%），脾脏增大228例（32.7%），腹腔及腹主动脉旁淋巴结增大393例（56.3%），腹腔积液219例（31.4%）。颈部超声检查示颈部淋巴结增大307例（44.0%），同时出现肝、脾增大，腹腔淋巴结增大，腹腔积液及颈部淋巴结增大有76例（10.9%）。腹部脏器及淋巴结病变的病理原因即是TM 感染人类后主要侵犯单核吞噬细胞系统，进而引起单核巨噬细胞丰富的器官（如淋巴结、肝、脾等），形成肉芽肿性、化脓性、无反应性及坏死性病变[24，25]。胸部CT 检查发现601例（86.1%）出现胸部CT 影像学改变，呈棉絮状、结节状、或团块状、粟粒状、斑片状改变，形态各异，亦可出现空洞，累及两肺，并伴有纵隔淋巴结肿大及胸腔积液。提示艾滋病合并TM 病胸部影像学表现复杂多样[26，27]。但是，两肺粟粒状改变的影像特征，排除血播型粟粒性肺结核外，结合其他相关检查可早期诊断TM 病。

综上所述，艾滋病合并TM 病的发病有明显季节性差异，与其免疫功能状态具有明显相关性，发病率和病死率都高，血培养是确诊TM 病最主要的诊断手段。其早期死亡与诊断晚、多脏器受累、没有及时得以抗真菌和抗病毒（HIV）治疗有关。因此，在医疗技术及设备发展快速的今天，对于CD4+T淋巴细胞计数＜50cell/µl的艾滋病患者，特征性脐凹状皮疹具有诊断意义；即使没有皮疹，若同时出现发热（或伴有腹痛、消化道出血）、贫血、血小板减少、肝或肾功能异常、超声示肝脾肿大及腹腔或腹主动脉旁淋巴结增大（或两肺粟粒状改变）等多系统改变时均应想到本病的可能，行TM 培养的同时，及早给予经验用药，降低艾滋病合并TM 病的病死率，提高患者生存质量。

由于本研究为回顾性研究，未对治疗的疗程、药物的不良反应及复发率等信息进行收集与分析，仅关注了HIV/TM 患者诊断前的临床资料，有一定局限性，我们将在未来的研究中进行深入分析。