帕金森综合征合并不宁腿综合征的精神行为特点

曾一君 杨兴东 张幼林 郑永真

帕金森综合征（Parkinson's disease，PD）是一种常见于中老年人的神经变性综合征，临床表现为运动迟缓、肌强直、静止性震颤及姿势步态障碍等。研究显示，帕金森综合征患者中不宁腿发生率较高[1]。不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）是一种有昼夜节律的感觉-运动障碍性神经系统综合征，该病主要是引起腿部深层肌肉难以言状的不适，促使腿部活动，大约2/3的患者表现为双腿受累且以小腿上部为主。80%～90%的患者于睡眠中出现周期性的肢体运动（periodic leg movement in sleep，PLMS），给患者带来睡眠障碍并严重影响患者的生活质量[2]。RLS 国外报道很多，而国内报道甚少，任何年龄均可发病，但以成年人多发，老年人发病率较高，呈慢性进行性病程；普通人群的发病率为5%～10%，女性发病率高于男性。RLS的发病机制尚未明确，功能影像学研究表明，其可能与中枢神经系统多巴胺代谢有关[3]。目前治疗RLS的主要药物是多巴胺能药物，包括左旋多巴类药物和多巴胺受体激动剂，但左旋多巴半衰期短，长期使用不良反应较大，部分患者可能会出现剂末现象及异动症等；多巴胺受体激动剂半衰期长，可持续刺激多巴胺受体，增加内源性多巴胺，不易产生并发症，具有神经保护作用[4]。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种非侵袭的神经调控治疗方法[5]。1994年Pascual-Leone等首次将其用于帕金森病（PD）治疗发现，给予初级运动皮质（M1）阈下高频TMS 后，PD 患者运动症状可明显改善。以往认为，TMS 感应磁场穿透力有限，刺激深度只能达到1.5～3.0cm的浅层大脑皮质，而近年来，随着对泛脑网络的深入研究，重复经颅磁刺激（rTMS）可对深部神经核团实现调控，而且可维持相对较长时间[6]。

本研究比较低频rTMS 联合药物治疗帕金森综合征伴有RLS与单用药物治疗的临床效果，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 对象选择2017年1月～2018年4月在我院神经内科住院的确诊为帕金森综合征并伴有RLS的患者30例，其中男14例，女16例，年龄56～78岁，平均（70±5）岁；病程3～13年，平均（7.8±2.1）年。将30例患者采用随机数字表法分为rTMS 联合药物治疗组（rTMS组15例）和单用药物组（对照组15例）。两组患者的性别、年龄、病程、疾病严重程度及用药剂量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断、纳入及排除标准

1.2.1 诊断标准 帕金森综合征符合国际帕金森和运动障碍学会（MDS）诊断标准。RLS 诊断符合国际RLS 研究小组关于RLS的诊断标准。

1.2.2 纳入标准 ①符合帕金森综合征诊断标准和RLS 诊断标准；②H-Y 评分为Ⅰ～Ⅲ级；③病情稳定，无心、脑、肺、肝、肾等重要脏器的严重并发症；无癫痫病史及脑部手术史等；④有较完整的病历资料、中枢神经系统和相关实验室检查资料以及服药记录；⑤自愿参加本研究，能正确完成量表调查，且患者及其家属均签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 ①重症抑郁、精神分裂症、其他精神病性障碍或有药物依赖；②关节炎、精神病、慢性疲劳综合征、痴呆、神经肌肉疾病、脑卒中、多发性硬化病及其他病因导致的运动障碍；③有严重自杀倾向；④合并严重的心、肝、肾、肺部疾病；⑤影像学检查结果显示纹状体钙化、纹状体腔隙性脑梗死、脑白质异常、脑积水等；⑥运动性震颤、不明原因晕厥、发病后智力快速下降；⑦颅脑外伤、脑炎、药物代谢性疾病或其他神经系统变性性疾病引起的继发性帕金森综合征；⑧治疗依从性差。

1.3 方法在入组前均停服抗帕金森药物12h，然后进行Unified Parkinson's Disease Rating Scale（UPDRS）评分，获得基础运动及非运动试验结果。然后两组均继续服药治疗，rTMS组在此基础上给予重复经颅磁刺激治疗。重复经颅磁刺激治疗方法：患者放松、环境安静。以0.5Hz 低频rTMS 刺激入选者四肢运动区，磁场强度为110%静息阈值，每序列20次脉冲，每日80个序列，序列间隔10s，每天1次，10次为1个疗程。每例患者共治疗1个疗程。刺激治疗期间继续口服抗帕金森药物。抗帕金森药物主要以多巴丝肼（美多芭，上海罗氏制药有限公司）为主，0.25g，3次/日，联合应用盐酸普拉克索片（森福罗，德国勃林格殷翰药业有限公司）0.25mg，3次/d。对照组：伪线圈rTMS+多巴丝肼+普拉克索（用法同rTMS组）治疗，给予相同部位、相同频率伪线圈刺激。刺激强度为80%运动阈值，刺激时间及间隔时间同rTMS组，每天固定时间治疗1次，连续治疗10天。

1.4 疗效评定于治疗前及治疗后第14天，出院后两个月，采用RLS 病情严重程度评定量表（RLSRS）、统一帕金森病评分量表（UPDRS）、匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）对两组患者进行评价。

1.5 统计学方法采用SPSS 18.0 统计软件进行数据处理。计量资料以±s表示，正态分布数据比较采用t检验，计数资料以率表示，采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后RLSRS、UPDRS、PSQI评分比较两组治疗后第14天、出院后两个月的评分明显低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；rTMS组治疗后第14天，出院后两个月的RLSRS、UPDRS、PSQI 评分明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），见表1。

表1 两组治疗前后RLSRS、UPDRS、PSQI 评分对比

2.2 两组治疗前后焦虑、抑郁量表评分比较两组治疗前HAMA、HAMD 评分差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后第14天两组HAMA、HAMD 评分低于同组治疗前，且rTMS组低于对照组（P＜0.05）。出院后两个月两组HAMA、HAMD 评分较治疗前差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表2 两组焦虑、抑郁量表评分比较

2.3 不良反应所有患者在治疗期间均未发生严重的不良反应，无认知功能障碍，无癫痫发作，生命体征检查无异常。rTMS组中有1例患者发生一过性头痛，调整刺激强度后，症状消失。

3 讨论

帕金森综合征临床表现主要有运动迟缓、震颤、强直及步态姿势异常等运动症状及认知损害、自主神经功能紊乱等非运动症状。而RLS 是帕金森综合征的主要非运动症状，流行病学调查发现，RLS 在帕金森综合征患者中的发病率远高于正常人群[4]。RLS的发病机制不明，多认为与遗传因素、中枢多巴胺系统功能障碍、铁代谢异常等相关。临床对于RLS的药物治疗，包括左旋多巴、多巴胺受体激动剂、抗惊厥剂、阿片类药物等。其中多巴胺能药物是治疗RLS的首选药物，但长期应用会出现运动障碍等不良反应，导致RLS 病情反跳或症状加重。

帕金森病和RLS 均与中枢多巴胺能系统功能异常存在联系。帕金森病合并RLS的患者可能存在黑质纹状体外的多巴胺能系统障碍，RLS 神经变性除了黑质纹状体多巴胺能通路，还与其他部位多巴胺能通路之间更具有相关性[7]。

rTMS 是利用时变磁场诱发一定强度的感生电流，作用于大脑皮层产生感应电流改变皮层神经细胞的动作电位，进而起到治疗作用的一种无创理疗方法。rTMS 用于帕金森病治疗的作用机制为：①磁场脉冲诱发感应电流，减少局部脑区的血流量及代谢水平，降低直接刺激脑区及功能相关脑区的皮质兴奋性，调节患者患侧纹状体苍白球直接环路和间接环路的兴奋性，减少大脑内神经系统多巴胺的分解，促进释放内源性多巴胺，增加患者同侧尾状核周围多巴胺，进而有效改善姿势步态障碍、肌张力增高、运动减少、静止性震颤等临床症状。②促进神经生长及增加突触的数目或上调某些蛋白的表达，改善神经元的功能[8]。③调节神经递质及其受体、下丘脑-垂体、甲状腺素轴而起到抗抑郁作用。这与本研究中rTMS组对帕金森患者的抑郁有良好的改善相符合。在动物实验中发现，经头前部TMS治疗PD 模型大鼠，其海马及纹状体神经元多巴胺水平显著升高[9]。

本研究结果显示，rTMS组患者经治疗后，RLSRS 评分较治疗前明显下降，不宁腿症状明显改善；其UPDRS 评分较对照组有所改善，患者的运动症状及非运动症状均优于治疗前，震颤较前减轻，生活质量提高。动物实验也发现，PD 小鼠在低频重复磁刺激后运动协调障碍显著改善，黑质多巴胺能神经元变性也明显得到改善，酪氨酸羟化酶的表达增多[10]。

rTMS组患者治疗后PQSI 评分也明显低于治疗前及对照组，PSG 相关参数的变化亦提示睡眠质量明显改善。而且rTMS 治疗组的抑郁评分下降，减轻了患者的情感障碍，认为与磁刺激改变区域兴奋性和神经元活动，同时通过皮质-皮质或皮质-皮质下连接兴奋性的跨突触传播，对远距离的皮质和皮质下区如基底节产生可调性有关[11]。

而且在本研究中，仅有1例患者发生头痛，与之前的一项统计了84 项单脉冲和（或）成对脉冲TMS（1 091例）和77 项rTMS（1 137例）研究的报道相符[7]，单脉冲和（或）成对脉冲TMS的不良事件发生率为0.18%，rTMS的不良事件发生率为4%，均无癫痫报道，不良事件包括短暂性头痛、头皮痛、耳鸣、原已存在的疼痛加重和肌肉抽搐，还有1例rTMS 刺激前辅助运动区（SMA）导致PD 症状一过性加重。

已有研究证实，低频重复经颅磁刺激能够改善帕金森病患者的中枢静止期、静息阈值、皮质潜伏期、神经根潜伏期、中枢运动传导时间，考虑可能与强大的脉冲磁场无衰减通过患者的皮肤和颅骨，诱发大脑皮质产生与线圈电流同方向的感应电流，当电流超过神经组织兴奋阈值时引起生物电刺激作用有关。还有研究表明，PD 患者上午和下午进行TMS 治疗，效果是不同的，或许与激素水平、神经递质水平和神经可塑性有关。

目前临床上对帕金森病还没有特效的、能完全治愈的治疗手段，低频重复经颅磁刺激能明显改善帕金森病患者的运动功能、日常生活能力和抑郁情绪，且安全可靠，不良反应少，可作为一项辅助治疗帕金森病的措施。