绝经后代谢综合征研究进展

高丽虹，孙爱军

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

代谢综合征是世界性的公共问题，它的实质是多种心血管疾病危险因素的聚集，包括中心性肥胖、血压、血糖、甘油三酯升高和/或高密度脂蛋白降低，它的发生可增加心血管疾病及心源性猝死的风险。绝经后代谢综合征发病率增加，严重影响患者的生活质量，并带来沉重的经济负担。然而，绝经后代谢综合征确切发病机制尚未明确，相关治疗对代谢综合征及各组分的影响还未定论，现就绝经后女性代谢综合征研究进展作一综述。

一、流行病学

代谢综合征在不同人群中的发病率均较高，既往研究认为一般成年人患病率为20%～35.9%[1-3]。随着年龄的增长，代谢综合征的发生率也会增加。绝经是代谢综合征的独立风险因素[3]，有研究提示绝经后女性患病率是绝经前的3.3倍[4]。人工绝经女性罹患代谢综合征的风险是自然绝经的1.51倍[5]，但也有研究提示自然绝经及人工绝经女性代谢综合征的患病率分别为28.7%及32.5%，并不存在统计学差异，但代谢综合征各表现在人工绝经女性中更为普遍[6]。代谢综合征不同症状绝经后的发生率在不同研究中略有不同，有研究表明绝经后女性中肥胖、血压升高、甘油三酯升高、高密度脂蛋白下降、血糖升高的发生率分别为64.3%、47.9%、35.6%、35.6%和29.1%[7]。

二、发病机制

绝经后代谢综合征的发病机制至今未有明确定论。

1.性激素影响：绝经后，雌激素水平的下降与围绝经期和绝经后的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白、胰岛素抵抗增加有关。研究显示，与绝经前相比，绝经早期代谢综合征的风险增加1.64倍。校正年龄后，甘油三酯、血压和早期绝经状态相关，其余代谢综合征现象与绝经状态无关[8]。有学者对911名40～65岁女性按照绝经不同阶段划分，分析了雄激素和代谢综合征的关系，发现血清睾酮在绝经后升高，睾酮与围绝经期和绝经后期的代谢综合征有关[9]。但最近也有研究提示绝经后高雄激素水平与心血管疾病的风险无关[10]。关于雄激素与代谢综合征、心血管疾病的风险值得进一步研究。

近年来，学术界开始关注卵泡刺激素在代谢综合征发病中的作用[11-12]。我们前期研究了绝经后女性卵泡刺激素和代谢综合征的关系后发现，与高卵泡刺激素四分位组相比，低卵泡刺激素四分位组具有更高的体重指数、空腹血糖、甘油三酯、血压和更低的高密度脂蛋白，提示高卵泡刺激素可能是绝经后女性代谢综合征的保护性因子[13-14]。但在这个问题上不同研究结果又有所不同。

性激素结合球蛋白在绝经后代谢综合征女性中显著降低[15]。有学者提出，性激素结合球蛋白是代谢综合征的生物标志物[16]。在多变量调整后，性激素结合球蛋白与代谢综合征负相关[17]，与动脉硬化发生成反比[18]。SWAN研究通过对多个国家绝经前后女性的随访发现，生物可利用的睾酮水平与代谢综合征显著相关，性激素结合球蛋白与有生物活性的睾酮负相关。生物可利用的睾酮水平每增加1个平均值(0.16 nmol/L)，发生代谢综合征的优势比增加10%；性激素结合球蛋白水平每降低1个平均值(34.07 nmol/L)，发生代谢综合征的优势比增加13%[19]。Yamazaki等[16]研究发现，性激素结合球蛋白能显著抑制巨噬细胞和脂肪细胞的炎症和脂肪积累，从而阐释了性激素结合球蛋白降低代谢综合征风险可能的分子机制。

2. 炎症因子影响：炎症因子在代谢综合征等许多疾病的发生、发展中起重要作用。研究发现，绝经后女性内脏及皮下组织白细胞介素-6(IL-6)与代谢风险有关[20]。绝经后代谢综合征女性的血清C反应蛋白水平和热休克蛋白60浓度高于无代谢综合征女性；随着代谢综合征特征的增多，C反应蛋白、热休克蛋白60、抗热休克蛋白70的浓度也增加；抗热休克蛋白70浓度和腰围、血压、胰岛素抵抗指数正相关，C反应蛋白浓度和腰围、血压、血糖、胰岛素抵抗指数和甘油三酯正相关[21]。另有研究比较围绝经期和绝经后女性在有无代谢综合征时白细胞和淋巴细胞数量的差别，发现代谢综合征女性白细胞和淋巴细胞数量比无代谢综合征的女性要高，预测代谢综合征的白细胞截断值为6 750/ml，淋巴细胞为2 232/ml[22]。

3. 基因调控影响：有研究对成年雌性大鼠切除卵巢后基因序列进行分析，发现卵巢切除后大鼠凋亡通路和炎症通路发生变化：在凋亡通路上，凋亡相关因子1表达增加，细胞凋亡蛋白酶3水平几乎增加了3倍，细胞凋亡蛋白酶9和钙蛋白酶2也增加；在炎症通路上，IL-6受体1和肿瘤坏死因子-α升高；另外，卵巢切除后大鼠联接蛋白43和基质金属蛋白酶 9的表达也增加[23]。最近，较多研究分析了绝经后女性基因多态性和代谢综合征的关系。有研究分析了绝经后女性雌激素受体(ESR)基因多态性与代谢综合征的关系，发现ESR1 rs2234693、rs6902771和rs7774230多态性与高密度脂蛋白浓度有关；ESR2 rs3020449多态性与总胆固醇和低密度脂蛋白浓度有关；4个ESR1(rs1709183，rs2234693，rs6902771，rs7774230)多态性与总脂肪组织含量相关[24]。孙树凯等[25]发现雌激素受体a基因多态性与绝经后女性代谢综合征无相关性，而雌激素受体β Rsa I酶切位点基因多态性与绝经后女性代谢综合征的遗传易感性有关，R等位基因可能是其易感等位基因，而r等位基因可能是其保护等位基因[25]。最近，又有学者研究了中国绝经后女性代谢综合征和ESR 1、ESR 2基因多态性的关系，结果显示：ESR1多态性和XbaI-PvuII的单倍型A-T和G-C与代谢综合征相关；携带XbaI的G等位基因的患者体重指数、腰围、血压、空腹血糖、胰岛素抵抗指数、总胆固醇、甘油三酯，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低[26]。另外，绝经后妇女代谢综合征与黑皮质素4型受体(MC4R)基因多态性相关，C/X基因型使绝经后妇女更易患代谢综合征[27]。

4. 胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是代谢综合征和相关血脂异常的潜在机制，是用于鉴定个体有心血管疾病和2型糖尿病风险的实用工具。绝经后女性胰岛素抵抗发生率增加[28]。有研究指出，绝经前女性血清雌二醇水平与胰岛素抵抗指数负相关，而绝经后女性的游离睾酮水平倾向于与胰岛素抵抗指数呈正相关。血清性激素结合球蛋白水平与绝经前后女性的胰岛素抵抗指数呈显著负相关。雌激素补充12个月后，性激素结合球蛋白水平显著增加，游离睾酮水平和胰岛素抵抗指数显著降低。然而，雌二醇、性激素结合球蛋白或游离睾酮与胰岛素抵抗指数之间没有显着的相关性[29]。

5. 肥胖：肥胖是代谢综合征发生的关键因素。这里所说的肥胖，主要指中央型肥胖，即使体重正常，却存在中央性肥胖的女性，代谢综合征发生率也有所升高[30]。有研究发现绝经后女性内脏脂肪和代谢综合征密切相关，内脏脂肪面积>100 cm2时，发生代谢综合征的风险高12倍[31]。Gadelha等[32]发现，除总胆固醇和低密度脂蛋白外，代谢综合征的其余现象都与至少一个肥胖指数相关；腰围、腰臀比、体重指数、体脂百分比、身体肥胖指数、圆锥度指数预测代谢综合征的截断值分别为88 cm、0.57、26.85 kg/m2、43.7%、36.34%和1.24 IU[32]。在发生机制方面，近年来也有所突破。克罗地亚科学家发现，肥胖可驱动脂肪细胞刺激自然杀伤细胞增殖，合成干扰素-γ，继而诱导促炎性巨噬细胞分化，最终促使胰岛素抵抗的发生，因此认为自然杀伤细胞是巨噬细胞极化的关键调控因子，并且在肥胖诱导的胰岛素抵抗过程中起到重要促进作用[33]。

6. 其他因素：研究显示，绝经后女性代谢综合征组唾液皮质醇水平显著高于对照组，唾液皮质醇与体重指数、舒张压、甘油三酯、空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数正相关，与高密度脂蛋白负相关[34]。维生素D缺乏症与代谢综合征的风险有关，当25-羟维生素D水平低于 75 nmol/L时，其与总胆固醇、甘油三酯和空腹胰岛素水平升高相关[35]。绝经后尿酸升高与代谢综合征的发病率相关[36]。另外，脂肪因子和脂肪组织衍生激素，如瘦素、脂联素和抵抗素等与绝经后女性代谢综合征有关。Chedraui等[28]发现绝经后代谢综合征女性脂肪酶、瘦素、抵抗素、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数值较无代谢综合征女性高，脂联素要低。

三、治疗

代谢综合征的治疗尚无统一标准，目前推荐方案是从预防和治疗各危险因素入手，包括针对高血压、高血糖和高甘油三酯血症的个体治疗，以及饮食控制和定期锻炼等。

1. 一般疗法：有研究分析水果和蔬菜与绝经后代谢综合征的关系，发现蔬菜总摄入量与代谢综合征风险呈负相关，与水果结合使用可以更好地预防代谢综合征，而单纯水果摄入仅与血压下降有关[37]。另有研究证实饮食干预加上ω-3可降低甘油三酯和血压，并且胰岛素抵抗和IL-6也得到改善[38]。膳食亚硝酸盐可逆转小鼠高脂肪饮食和卵巢切除术引起的绝经后代谢综合征的特征[39]。Steckling等[40]研究了高强度间歇训练(HIIT)对绝经后代谢综合征女性炎症和激素标志物水平的影响，发现HIIT后，最大氧摄取和一些人体测量参数得到改善，同时促炎标志物水平下降、IL-10升高。

2. 药物治疗：代谢综合征的药物治疗要根据患者具体情况，采用个体化的治疗方案，通过降低甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，治疗不同级别高血压、减轻胰岛素抵抗等风险，降低总体心血管疾病和糖尿病风险。

激素补充治疗应用越来越普遍，关于激素补充治疗与代谢综合征的关系引起了学界的关注。一项荟萃分析评估了激素补充治疗对绝经后女性代谢综合征的影响，提示激素补充治疗可减少非糖尿病妇女的腹部肥胖，降低胰岛素抵抗、新发糖尿病血脂、血压、粘附分子和促凝血因子，亦可以减少糖尿病妇女的胰岛素抵抗和空腹血糖水平[41]。还有研究发现，激素补充治疗能降低绝经后女性总胆固醇、低密度脂蛋白以及甘油三酯，而高密度脂蛋白在激素补充治疗组和非激素补充治疗组没有显著性差异[42]。激素补充治疗剂型不同对代谢综合征的影响不同，口服比贴皮激素补充治疗能产生更好的治疗代谢综合征效应，但却增加了C反应蛋白和蛋白S[41]。单用雌激素能改善血脂，添加孕激素后会不同程度影响或削弱这一作用，替勃龙会降低高密度脂蛋白[43]。一些具有雄激素活性的孕激素降低了雌激素对脂代谢的有益作用，而黄体酮和一些19-去甲孕酮衍生物对雌激素的保护作用没有负面影响[44]。雌二醇/屈螺酮片使用12个月可使体重下降，脂肪量减少，最主要是细胞外水明显减少[45]。动物实验也证实雌激素可以减轻主动脉周围和腹内脂肪的重量以及甘油三酯和总胆固醇水平等，改善绝经后代谢综合征[46]。但激素补充治疗应用的长期安全性、个体化方案选择等仍需进一步研究。

四、结论

综上所述，绝经后女性代谢综合征发生率增加，但发病机制仍在探索中，涉及性激素变化、炎症因子、基因调控、胰岛素抵抗、肥胖等众多因素。绝经是女性一个特殊阶段，绝经后激素补充治疗与代谢综合征的关系需要进一步明确，要注意个体化。总之，绝经后代谢综合征的相关研究和发现必将为绝经后女性心血管疾病诊疗开辟一个全新的视野和领域。