ABO血型与卵巢储备功能关联性的Meta分析与系统评价

资料与方法

一、研究对象

1. 研究类型及标准：研究类型为Meta分析。纳入标准：国内外公开发表的血型与卵巢储备功能相关的研究。排除标准：(1)研究类型为动物实验、病理报告及综述者；(2)非中、英文文献；(3)重复发表的文献；(4)数据缺失或无法使用的文献；(5)未提供相对危险度(OR)或其95%可信区间(95%CI)的文献。

2. 研究分组：以月经第3天检测的血FSH值或随机检测的血AMH值作为评估DOR的指标。将血FSH>10 U/L或AMH<1.5 ng/ml作为预测DOR的指标，此类患者设为试验组；血FSH≤10 U/L或AMH≥1.5 ng/ml者设为对照组。

二、研究方法

1. 检索策略：计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、WanFang Data、CNKI和VIP数据库，搜集血型与卵巢储备功能的相关研究，检索时限拟从建库至2017年11月。英文检索词包括Blood Group Antigens、Ovarian Reserve、relationship。中文检索词包括血型、卵巢储备功能、关系。以Pubmed检索为例，具体检索式为：((((“Blood Group Antigens”[Mesh]) OR(((Antigens，Blood Group[Title/Abstract]) OR Blood Groups[Title/Abstract]) OR Groups，Blood[Title/Abstract]))) AND((“Ovarian Reserve”[Mesh]) OR(((Ovarian Reserves[Title/Abstract]) OR Reserve，Ovarian[Title/Abstract]) OR Reserves，Ovarian[Title/Abstract]))) AND((risk[Title/Abstract] OR risk[MeSH：noexp] OR mortality[Title/Abstract] OR mortality[MeSH：noexp] OR cohort[Title/Abstract]))。

2. 文献筛选与资料提取：由2位研究者根据上述检索策略独立筛选文献、资料提取，并交叉核对。若有分歧进行讨论解决，必要时提交第3位研究者裁定。资料提取内容包括：原始文献基本信息；研究对象基本特征；分组情况；研究结局。

3. 纳入研究的偏倚风险评价：拟用NOS(The Newcastle-Ottawa)量表对纳入的病例-对照研究进行偏倚风险评价。

三、统计分析

采用Revman5.3软件进行Meta分析。计量资料效应量采用均数差(MD)及其95%CI，计数资料效应量采用OR及其95%CI表示。异质性大小参考I2定量判断。若各研究结果间具有异质性(P<0.1，I2>50%)，采用随机效应模型进行Meta分析，否则采用固定效应模型。P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、文献检索结果

初检相关文献792篇，经逐层筛选最终纳入病例-对照研究11篇[5-15]，共64 574例研究对象。文献检索流程图见图1。

图1 文献检索流程图

二、文献基本特征及质量评价

纳入研究的基本特征见表1。病例-对照研究的文献质量评价结果见表2，11篇病例-对照研究总分值均在6～8分之间，均可视为较高质量的文献。

表1 纳入研究的基本特征

续表

注：aT/C：试验组/对照组

表2 NOS文献质量评估表

三、Meta分析结果

1. A血型与卵巢储备功能的相关性：共纳入11个研究[5-15]，其中以FSH作为评估卵巢储备功能指标的研究有9篇[5，7，9-15]，以AMH作为评估卵巢储备功能指标的研究有2篇[6，8]。以FSH为评估指标的9篇文献中，设FSH>10 U/L为试验组，共54 720人，设FSH≤10 U/L为对照组，共7 615人。以AMH为评估指标的2篇文献中，设AMH<1.5 ng/ml为试验组，共1 786人；设AMH≥1.5 ng/ml为对照组，共449人。

以FSH作为评估卵巢储备功能的指标随机效应模型Meta分析结果显示：A型血与卵巢储备功能无相关性，试验组与对照组组间比较差异无统计学意义[OR=1.02，95%CI(0.96，1.08)，P=0.47，I2=6%](图2)。

以AMH作为评估卵巢储备功能的指标随机效应模型Meta分析结果显示：A型血与卵巢储备功能无相关性，试验组与对照组组间比较差异无统计学意义[OR=1.05，95%CI(0.84，1.31)，P=0.67，I2=0%](图3)。

图2 A型血与卵巢储备功能相关性的森林图(以FSH为评估指标)

图3 A型血与卵巢储备功能相关性的森林图(以AMH为评估指标)

2.B血型与卵巢储备功能的相关性：共纳入11个研究[5-15]，其中以FSH作为评估卵巢储备功能指标的研究有9篇[5，7，9-15]，以AMH作为评估卵巢储备功能指标的研究有2篇[6，8]。以FSH为评估指标的9篇文献中，以FSH>10 U/L为试验组，共54 720人；以FSH≤10 U/L为对照组，共7 615人。以AMH为评估指标的2篇文献中，以AMH<1.5 ng/ml为试验组，共1 786人；以AMH≥1.5 ng/ml为对照组，共449人。

以FSH作为评估卵巢储备功能的指标随机效应模型Meta分析结果显示：B型血与卵巢储备功能无相关性，试验组与对照组组间比较差异无统计学意义[OR=0.95，95%CI(0.77，1.18)，P=0.66，I2=87%](图4)。

以AMH作为评估卵巢储备功能的指标随机效应模型Meta分析结果显示：B型血与DOR相关，试验组与对照组组间比较差异有统计学意义[OR=0.72，95%CI(0.55，0.94)，P=0.02，I2=0%](图5)。

3. AB血型与卵巢储备功能的相关性：共纳入11个研究[5-15]，其中以FSH作为评估卵巢储备功能指标的研究有9篇[5，7，9-15]，以AMH作为评估卵巢储备功能指标的研究有2篇[6，8]。以FSH为评估指标的9篇文献中，试验组54 720人，对照组共7 615人。以AMH为评估指标的2篇文献中，试验组共1 786人；对照组共449人。

以FSH作为评估卵巢储备功能的指标随机效应模型Meta分析结果显示：AB型血与卵巢储备功能无相关性，试验组与对照组组间比较差异无统计学意义[OR=1.14，95%CI(0.86，1.52)，P=0.35，I2=84%](图6)。

以AMH作为评估卵巢储备功能的指标随机效应模型Meta分析结果显示：AB型血与DOR无相关性，试验组与对照组组间比较差异无统计学意义[OR=0.91，95%CI(0.58，1.44)，P=0.69，I2=0%](图7)。

图4 B型血与卵巢储备功能相关性的森林图(以FSH为评估指标)

图5 B型血与卵巢储备功能相关性的森林图(以AMH为评估指标)

图6 AB型血与卵巢储备功能相关性的森林图(以FSH为评估指标)

图7 AB型血与卵巢储备功能相关性的森林图(以AMH为评估指标)

4. O血型与卵巢储备功能的相关性：共纳入11个研究[5-15]，其中以FSH作为评估卵巢储备功能指标的研究有9篇[5，7，9-15](试验组共54 720人，对照组共7 615人)，以AMH作为评估卵巢储备功能指标的研究有2篇[6，8](试验组共1 786人，对照组共449人)。

以FSH作为评估卵巢储备功能的指标随机效应模型Meta分析结果显示：O型血与卵巢储备功能无相关性，试验组与对照组组间比较差异无统计学意义[OR=1.03，95%CI(0.85，1.25)，P=0.78，I2=86%](图8)。

以AMH作为评估卵巢储备功能的指标随机效应模型Meta分析结果显示：O型血与DOR相关，试验组与对照组组间比较差异有统计学意义[OR=0.74，95%CI(0.58，0.95)，P=0.02，I2=0%](图9)。

图8 O型血与卵巢储备功能相关性的森林图(以FSH为评估指标)

图9 O型血与卵巢储备功能相关性的森林图(以AMH为评估指标)

四、发表偏倚分析

对纳入文献进行发表偏倚分析并制作漏斗图，其以OR值为横坐标，SE[log(OR)]为纵坐标，下图显示图形基本对称、分布均匀，表明所纳入文献存在发表偏倚的风险较低(图10)。

图10 发表偏倚风险评估漏斗图

五、敏感性分析

采用Revman5.3软件进行敏感性分析，具体方法为：将纳入原始文献逐一去除，每次去除1篇，观察剩余文献的总体异质性I2值大小变化情况。结果显示通过上述方法对本研究纳入文献进行敏感性分析，I2值变化均不大，说明本研究结果较为稳健。

讨论

随着女性生育年龄的延后，女性不孕症的发病率也日渐升高。治疗不孕症最有效的方法是辅助生殖技术(ART)。而高质量的卵母细胞是ART成功的关键。在助孕治疗过程中，获卵数及卵母细胞质量与卵巢储备功能密切相关。对于卵巢储备功能的评定目前尚无统一标准，这给临床诊断与治疗带来一定困难。

至今为止，没有明确证据表明血型与卵巢储备功能存在直接关系。本研究旨在通过对11篇临床病例-对照研究结果进行Meta分析以探索血型与卵巢储备功能之间的关系。本研究Meta分析结果提示：以FSH作为评估卵巢储备功能指标时，ABO血型与卵巢储备功能无关；以AMH作为评估卵巢储备功能指标时，O型和B型血与DOR相关，A型和AB型血与卵巢储备功能无关。

ABO血型有3个主要等位基因，分别为A、B和O。ABO血型抗原的前体物质是H抗原。A、B抗原由A、B等位基因调控的糖基转移酶催化碳水化合物转移至H抗原而形成[16]。A、B血型物质除存在于红细胞表面外，其他组织细胞表面和体液中(如唾液、精液、卵巢)也广泛存在[17]。a-1，3-N-乙酰氨基半乳糖转移酶(简称A酶)存在于A血型个体，能将N-乙酰氨基半乳糖加在H物质的岩藻糖末端上，产生A抗原特异性。a-1，3-半乳糖基转移酶(简称B酶)存在于B血型个体，能将半乳糖加在H物质糖末端产生B抗原特异性。O型个体细胞上只有H抗原，不具有A酶和B酶，故不能产生A或B抗原[18]。ABO血型基因转录、翻译的直接产物是糖基转移酶，而非A、B抗原。人类ABO基因位于9号染色体长臂3区4带(9q34.1～34.2)，位于ABO核心基因部位的一个基因为NR5A1，其突变将引起卵巢储备降低[19]。研究表明，与FSH相比，在月经周期中AMH水平更稳定，且是不论在卵泡期还是黄体期都能进行测定的标志物，以AMH作为卵巢储备功能的评估指标更为可靠[20-23]。当以AMH作为评估指标时，O型和B型血与DOR发生相关，这可能是由于O型和B型血缺乏A型血糖基转移酶(A酶)，而A型和AB型血的A抗原表达A酶。研究表明A酶的形成与可溶性细胞间粘附分子-1(sICAM-1)、可溶性P选择素(sP-selectin)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)相关，其中TNF-α又是调节卵泡发育和闭锁的重要细胞因子[24]。有文献报道在鼠的卵巢中有TNF-α表达，其定位于颗粒细胞和卵母细胞中[25]。除此之外Dharmesh等[26]的研究发现，糖基转移酶能维持LH寡糖的终末糖基化，从而影响LH的半衰期。

目前临床上，常以凝胶微柱法检测ABO血型及Rh血型，该法较简便、快速，价格低廉、易普及，以ABO血型作为预测DOR发生风险可能有一定临床意义，但其结论外延尚需更大样本数据的研究加以探讨，且还需联合AMH、FSH、年龄[27]等多指标综合评估，才能更客观全面地评价患者卵巢储备功能。

本次研究还存在以下局限性：(1)纳入研究均是病例-对照研究，缺少随机对照研究。由于ABO血型与卵巢储备功能的关系研究相对较新，相关的原始研究尚不充足，且单一中心所采集的样本量较为有限。(2)评估卵巢储备功能的指标仅为FSH和AMH，没有多指标联合评估，这可能与研究者在纳入研究对象时减少选择偏倚有关。

综上所述，目前证据表明：以FSH作为评估卵巢储备功能指标时，ABO血型与卵巢储备功能无关；以AMH作为评估卵巢储备功能指标时，O型和B型血DOR相关，A型、AB型血与卵巢储备功能无关。但由于纳入文献数量和质量有限，上述结论有待更高质量的多中心大样本随机对照试验予以验证。