经术前治疗转化低位直肠间质瘤一例

李祥生 陈江鸿 马丹

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。基于肿瘤最大径、核分裂象计数、肿瘤部位和肿瘤破裂这四个指标对GIST的生物学行为进行判断，将GIST的危险等级划分为极低、低、中和高四个等级［1］。GIST累及直肠少见，仅占直肠恶性肿瘤的0.1%，但危险等级较高，且总体预后不良。本文报道陆军军医大学新桥医院普通外科收治的高危直肠间质瘤1例，分享其病情及治疗过程，为提高临床医生对直肠间质瘤的治疗提供参考。

一、病例资料

患者女性，49岁，因“肛门坠胀不适6个月”于2017年8月22日首次入院。患者入院6个月前无明显诱因而出现肛门坠胀不适，伴里急后重，大便次数增多，由之前每日1次，增加为最多每日20次左右。大便成形、质软，变细、变形。无便血、黑便。无腹痛、腹胀不适。无脓性便、果酱样便、腹泻、恶心、呕吐等不适。直肠指诊：肛门括约肌紧张度正常，肿块位于距肛门1.5至7.0 cm处，胸膝位7至11点钟方向可及，表面光滑、形态不规则，边界清楚，质硬，活动度可，退出指套未见血染，与阴道壁关系较为密切。肠镜及超声内镜检查提示：“于直肠见一半球形黏膜隆起，EUS探查提示固有肌层低回声团块影，大小约29.4 mm×34.7 mm，并可见分隔，多普勒扫查未见明显血流信号。病变部分侵及黏膜下层，部分向腔外生长”。见图1。腹部CT提示：“直肠左前壁见软组织肿块影，最大层面大小46 mm×37 mm，平扫密度较均匀，CT值约40 Hu，动脉期病灶内见增多细小血管影，增强三期CT值分别约65 Hu、63 Hu、61 Hu。考虑可能直肠左前间质瘤”。MRI提示：“直肠下段左前壁见团块状长T1长T2信号影，信号较均匀，大小约4.56 cm×3.5 cm，边界较清楚，距离肛管约1.1 cm，考虑可能间质瘤”。穿刺活检病理提示：“（直肠）梭形细胞肿瘤，结合部位、形态学及免疫表型支持胃肠道间质瘤”，见图1。肿瘤细胞免疫组化：“CD34（＋）、CD117（＋）、DOG 1（＋）、S-100（-）、SOX10（-）、Desmin（-）、SMA（-）、H-caldesmon（＋）、Ki-67（5-10%＋）、HMB45（-）。危险度分级：高”。基因检测报告：“c-kit外显子11缺失突变、外显子9突变、Met外显子14突变”。

经相关科室进行多学科联合会诊后认为肿瘤位于低位直肠，与肛门括约肌及阴道壁关系密切，若直接手术极有可能行肠造口术，并对阴道壁及肛门括约肌功能造成损伤，影响患者生存质量。决定给予甲磺酸伊马替尼术前治疗。于2017年9月2日～2017年12月1日行口服甲磺酸伊马替尼（瑞士诺华）：400 mg口服，1次/日。2017年12月8日来本院就诊，复查腹部CT报告：“直肠左前壁可见软组织密度影，大小约22 mm×27 mm，与2017年8月27日片比较，病变较前缩小、强化程度降低，余变化不大”，见图2。腹部MRI提示：“直肠下段左前壁见结节状长T1、长T2信号影，信号较均匀，边界较清，大小约2.8 cm×2.1 cm，其下缘距离肛管下缘约2.0 cm，与2017年8月31日比较病灶较前有明显缩小”，见图2。

再次经多学科联合会诊，认为肿块经口服甲磺酸伊马替尼后明显缩小，已经具备局部切除条件，可避免肠造口术，可以手术。于2017年12月3日在全麻下行经肛直肠肿瘤切除术，手术过程顺利，术中出血约10 mL、手术时间20 min。见图3。术后无明显肛门坠胀、里急后重感，每日排便约1次。术后病理报告：“CD34（＋）、CD117（＋）、DOG 1（弱＋）、S-100（-）、Desmin（-）、SMA（-）、Ki-67（1%＋）。直肠黏膜下间质瘤伴退行性改变，切缘无肿瘤。危险度分级：低”。

术后继续口服甲磺酸伊马替尼（瑞士诺华）：400 mg 1次/日。随访至今已7个月余，患者现无明显肛门坠胀、里急后重感，每日排便1次。直肠指检及腹部磁共振检查未见复发。

二、讨论

对于低位直肠间质瘤的治疗，其重要治疗目的在于是否能行保肛手术。术前治疗能大大提高低位直肠间质瘤患者的保肛率［2］。在 NCCN［3］、ESMO［4］及 CSCO［5］治疗指南中，术前治疗的适应证描述为：术前评估无法达到R0切除的患者；虽可完整切除肿瘤但手术风险较大，或特殊部位的肿瘤（如食管胃结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要器官的功能。各指南中关于GIST术前治疗的适应证描述反映了临床意义的不同点，但都体现了术前治疗的重要性。

图1 治疗前相关检查。1A：内镜检查；1B：超声内镜检查；1C：直肠肿物病理切片（HE染色、苏木紫染色×400）

图2 治疗前后影像学对比。2A：腹盆CT对比；2B：腹盆MRI对比

甲磺酸伊马替尼是一种c-kit及PDGFR-α受体络氨酸激酶抑制剂，目前作为不可切除或转移性GIST治疗的一线药物，也是中高危GIST患者的术后辅助治疗药物［6］。约50%的转移性GIST患者在接受伊马替尼治疗后肿瘤体积明显缩小［7］。因此，有研究将伊马替尼用于术前“新辅助”治疗，其安全性及有效性均已得到了验证［2］。但伊马替尼术前应用于直肠间质瘤的研究除个别个案报道外鲜有临床研究报道。

目前关于GIST术前治疗的持续时间及手术时机仍存在广泛争议。各指南中关于术前治疗时长的推荐也存在差异。NCCN指南［3］中推荐“＞6个月或最大反应时”；ESMO指南［4］中推荐“6～12个月或最大反应时”。中国专家共识的推荐则由2011年版的“6个月适宜”转变为2017年版的“6～12个月”。皆因GIST基因突变类型多样，对伊马替尼敏感性差异很大，且在治疗过程中可能发生继发突变。因此，各指南均推荐术前治疗的持续时间应以达到药物治疗最大反应为标准。盲目延长伊马替尼术前治疗时间极有可能导致耐药，进而错失最佳的手术时机［8］。对于初始可切除的局部进展期GIST，术前治疗时间以12个月内为宜。手术时机的另一个判断标准是术前治疗达到药物最大反应时点，判断方法多采用CT/MRI扫描，如果连续增强CT或MRI扫描提示肿瘤无缓解，即认为达到最大反应时间，此时如有手术机会应尽早进行手术切除［9］。

图3 经肛直肠肿瘤切除术。3A：沿肿瘤表面切开黏膜；3B：游离肿瘤周围组织；3C：缝扎离断肿瘤根部；3D：间断全层缝合黏膜；3E：术后外观；3F：标本

手术一直是直肠间质瘤最有效的治疗方法。根据NIH提出的间质瘤恶性危险分级采取不同手术方式是非常合理的选择。对于间质瘤的手术治疗应遵循完整切除原则和保留功能原则，给予“辩证的治疗”［10］。行根治性手术的同时要尽可能的保留患者肛门括约肌的功能。胃肠间质瘤规范化外科治疗专家共识（2015）指出手术基本原则为：“手术应完整切除肿瘤，保证切缘组织学阴性。不推荐常规行淋巴结清扫。术中应避免肿瘤破裂和注意保护肿瘤假性包膜完整［11］”。在部分直肠间质瘤相对较小、恶性程度低、外生性生长的直肠间质瘤中，镜下切缘阴性（R0）切除是很容易做到的；对于肿瘤巨大、距齿状线较近、经术前治疗后肿瘤未减小的患者，可行直肠癌扩大根治术。对于直肠间质瘤来说大体标本下1.0 cm的切缘是足够的，如果考虑到0.5 cm左右的潜在镜下的阳性可能以及局部的标本回缩，可以将部分大体切缘延长到1.5 cm～2.0 cm［12］。关于淋巴结清扫，GIST的淋巴结转移率很低，大概只有6%左右［13］，对于那些肿瘤较大，恶性度较高，血供丰富的直肠间质瘤患者，应行选择性的淋巴结清扫。

本例患者病变位于低位于直肠，距肛门较近，体积较大，与肛门括约肌及阴道壁关系密切，若直接手术极有可能行肠造口术，并对相邻脏器功能造成损伤，影响患者术后生存质量。经口服甲磺酸伊马替尼后肿瘤体积明显缩小，手术范围缩小，避免了肠造口可能，保护了邻近脏器的功能，治疗是成功的。直肠间质瘤是一种治疗相对复杂、复发率较高的疾病，但目前尚无标准的治疗方案。从此病例结果来看，术前伊马替尼治疗联合局部切除是治疗低位直肠间质瘤有效、安全的策略。