雷替曲塞用于结直肠癌术中腹腔灌注化疗的近期安全性评估

陈佳楠 王征 张阿龙 刘正 沈海玉 王治杰 赵富强 梅世文 刘骞

结直肠癌是世界最常见的恶性肿瘤之一，其发病在男性肿瘤患者中居第三位，在女性患者中居第四位。在中国，结直肠癌位居高发肿瘤第五位，位居恶性肿瘤死因第五位［1］。约21%的结直肠癌患者初诊时即发现存在远处转移，其中4%的患者为单发的腹膜转移［2］。目前根治性切除手术是结直肠癌最主要的治疗手段，术后其五年生存率可达到71.2%～90.1%，对于Ⅱ期和Ⅲ期患者，其术后发生局部或者远处转移风险较高［3］。腹膜是结直肠癌最常转移的部位之一，仅次于肝转移、肺转移，约3%～5%的结直肠癌患者初次就诊时伴腹膜转移［4-5］。发生腹膜转移的结直肠癌患者的中位生存时间为6～10个月，腹膜转移被认为是肿瘤患者生存的终末阶段［6］。

术中腹腔灌注化疗是预防和治疗结直肠癌种植转移的重要方法。在进行雷替曲塞腹腔灌注化疗的动物模型中，从2 mg/m2的猪模型至8 mg/m2小鼠模型，均提示雷替曲塞用于腹腔灌注是安全的［7-9］。本研究旨在探究雷替曲塞用于结直肠癌根治术患者术中腹腔灌注化疗的近期安全性，现将结果报道如下。

资料与方法

一、一般资料

依据入组标准及排除标准，回顾性分析2017年7月至2018年10月就诊于中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科的患者的临床资料，分为研究组及对照组，研究组术中采用雷替曲塞进行腹腔灌注化疗，对照组术中仅用蒸馏水进行冲洗，未给予任何化疗药物。该研究已通过中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会批准，所有入组患者均取得知情同意，并签署知情同意书。

二、纳入与排除标准

1.入组标准：（1）年龄为18～70岁；（2）ECOG评分≤1；（3）经组织病理学证实的结直肠腺癌患者；（4）临床分期为T4NxM0或T3N+M0，肿瘤位于结肠或直肠；（5）术前经影像学评估，可手术切除；（6）治疗前1周内实验室检查结果满足以下条件：白细胞（WBC）≥4.0×109/L；中性粒细胞计数（ANC）≥2.0×109/L；血小板（PLT）≥100×109/L；血红蛋白（Hb）≥90 g/L；血清总胆红素（TB）≤17.1 μmol/L；血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤1.5×ULN；血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）≤1.5×ULN；内生肌酐清除率（Cr）≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式）。

2.排除标准：（1）合并严重并发症考虑不能耐受术中化疗者；（2）既往或同时患有其他恶性肿瘤；（3）任何被研究者判断为不适于参加本研究的其他疾病等；（4）既往有明确会影响研究知情或随访评价的神经或精神障碍史，例如重度抑郁、癫痫或痴呆等。

三、研究方法

所有结直肠癌手术均由同一专业组医师实施，研究组病例行根治性切除、消化道重建，创面彻底止血后，蒸馏水彻底冲洗腹腔，吸尽腹腔内液体。关腹后将雷替曲塞（2 mg/支，南京正大天晴制药有限公司）4 mg稀释溶解在500 mL温生理盐水中，经过引流管注入腹盆腔，术后夹闭腹腔引流管4 h。对照组病例行根治切除、消化道重建，创面彻底止血，蒸馏水彻底冲洗腹腔后关腹。术后观察患者生命体征，腹腔引流量，肛门排气时间，血常规，肝肾功能，及手术并发症（肠粘连及吻合口漏等）情况。

四、统计学分析

所得数据采用SPSS 21.0软件对数据进行统计学处理并做比较分析，计量资料用平均数±标准差（）表示，行t检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、两组患者一般资料对比情况

共80例结直肠腺癌患者，其中术中雷替曲塞腹腔灌注40例（研究组），蒸馏水腹腔冲洗40例（对照组）。从患者年龄、性别、新辅助治疗、分化程度、临床分期、手术方式分析两组患者，各组变量间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

二、手术情况及术后并发症情况

两组患者均行结直肠肿瘤根治术＋肠肠吻合，研究组2名低位直肠癌患者术中行预防性末端回肠造口术；对照组1名低位直肠癌患者行预防性末端回肠造口术。两组患者各出现1例术后吻合口漏，均再次行末端回肠造口术。研究组有2名患者因腹腔镜探查腹腔粘连严重，中转行开腹术，对照组患者中有3名患者中转开腹，其中2名因腹腔粘连严重，1名因肿瘤体积过大。研究组1名患者因术后肠梗阻，再次行粘连松解术，余两组不全性肠梗阻患者经过禁食禁水、肠外营养、针灸等治疗后均恢复正常。研究组和对照组患者在术后恶心呕吐、肠梗阻、吻合口出血、切口感染、发热、首次排气时间上差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 两组患者一般资料比较

三、血液毒性、肝肾功影响

两组患者的术前红细胞、白细胞、血小板平均水平差异均无统计学意义，术后三天复查红细胞、白细胞以及血小板水平，两组患者均无统计学意义。研究组2名患者术后出现肝功能异常，谷丙转氨酶（ALT）一过性升高，给予保肝药后均恢复至正常水平。术后两组患者在肝、肾功能方面差异均无统计学意义。见表3。

表2 两组患者手术情况及术后并发症情况

表3 两组患者血液及肝肾功能对比

讨 论

本文主要研究雷替曲塞作为术中腹腔灌注化疗药物的近期安全性，研究组给予雷替曲塞术中腹腔灌注化疗，对照组给予蒸馏水腹腔冲洗。本研究结果提示雷替曲塞术中用于结直肠癌患者腹腔灌注化疗在术后并发症、术后排气时间、血液学及肝、肾功能影响方面同对照组比较差异均无统计学意义。雷替曲塞用于结直肠癌患者腹腔灌比较注化疗是安全的。

恶性肿瘤区别于良性肿瘤最重要的特点即恶性肿瘤具有向远处器官转移的特点。大约20%～25%的结直肠癌患者在初始诊断时即发现有远处转移，其中最常见的器官为肝和肺，腹膜是结直肠癌第三常见的转移部位。大约4%～7%结直肠癌患者在初始诊断时即发现存在腹膜转移［10］。荷兰一项研究对5 671例结直肠术后患者进行随访，发现1 042（18%）名患者术后5年内发生了远处转移，其中197（19%）例患者伴有腹膜转移，81例为单纯腹膜转移，116例在腹膜转移同时伴有远处器官转移［4］。一般认为，结直肠癌腹膜转移为结直肠癌患者生命的终末阶段，有研究发现，结直肠癌腹膜转移患者其预后较差，其中位生存时间仅5.2～12.6个月［11］。在随访中发现，结直肠癌术后患者发生腹膜转移的概率约为20%［12］。结直肠癌发生腹膜转移的具体机制尚未完全明确，一般认为与以下两个方面有关：（1）肿瘤侵透肠壁浆膜层，直接播散至附近腹膜；（2）术中切割血管出血、切割的淋巴结、淋巴管及肿瘤相连组织中可能含有肿瘤细胞造成肿瘤细胞播散。在术前及术中未发现有大体腹膜转移的患者中，约10%可在其腹腔灌洗液中可发现肿瘤细胞。腹膜转移的危险因素包括T分期较晚、出现淋巴结转移、肝脏转移、腹腔存在超过20 mL腹水、溃疡性肿瘤等［13］。Sadeghi等［14］发现腹膜转移发生在T3、T4期中的概率是T1、T2期患者的25倍，N1患者发生腹膜转移的概率是N0患者的9倍。文献报道，T4的结直肠癌患者发生腹腔种植转移的概率高达50%［15］。流行病学资料显示，在高达30%的结直肠癌患者中，术中可能发生腹膜种植播散［16］。有研究发现术中及围手术期腹腔灌洗化疗药可有效杀灭脱落腹腔表面的肿瘤细胞，提高5年生存率。术中腹腔灌注冲洗被认为是一种有效的治疗结直肠癌的方法。术中腹腔灌注相比静脉用化疗药可提高有效药物浓度10至1 000倍，而当位于肿瘤部位的化疗药物浓度每增加1倍，对肿瘤的杀灭作用将增加10倍［17-18］。腹膜-血浆屏障的存在可减慢腹腔灌注化疗药的清除速率，增加药物作用于肿瘤细胞的时间，浸入肿瘤内部，杀灭肿瘤细胞。腹膜也具有一定的吸收功能，化疗药物通过腹膜的吸收可经过门脉系统进入循环系统及腹膜后的淋巴系统，这些部位均是可能出现结直肠癌转移的地方，从而杀灭可能存在的微小转移灶，减少复发转移的风险。

理想的腹腔灌注化疗药需具有明确的抗肿瘤特性：如穿透肿瘤组织能力强，具备水溶性，可经腹膜吸收，腹腔清除速率慢而血浆清除快等特点。目前临床常用的腹腔化疗药物包括5-FU以及铂类等药物［19-20］。化疗药物的分子量越大其脂溶性就越低，被腹腔清除的速率就越慢，与肿瘤作用的时间相对就越长，更容易渗透入肿瘤的内部，杀灭肿瘤细胞。雷替曲塞是新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，为喹唑啉叶酸类似物，特异性地抑制胸苷酸合酶，与5-FU靶点相同，但结合部位不同，5-FU结合在胸苷酸合酶的嘧啶结合部位，而雷替曲塞结合在胸苷酸合酶的叶酸结合部位，因此区别于5-FU的间接型胸苷酸合酶抑制剂，雷替曲塞是直接、特异性的胸苷酸合酶抑制剂，抑制胸苷酸合酶可导致DNA断裂和细胞凋亡。雷替曲塞相对于铂类和5-FU有着更大的分子量，其分子量为458，且半衰期可达到198小时，可在细胞内长时间发挥细胞毒作用［21］。

使用雷替曲塞进行静脉化疗已被用于胃肠道肿瘤特别是晚期结直肠癌中，其具有毒副反应低的特点，同时可延长患者的无病生存期及提高患者的5年生存率［9］。静脉化疗应用雷替曲塞最常见的不良反应为消化道反应，主要表现为恶心、呕吐、腹泻。其对造血系统也有一定影响，可能会造成白细胞、红细胞及血小板减少。消化器官中以肝脏受损最为多见，可造成ALT、AST可逆性升高，予以护肝对症处理后可降低。本研究对雷替曲塞近期安全性进行了评估，术中腹腔灌注雷替曲塞组（研究组）其近期安全性相对腹腔灌注蒸馏水组（对照组）差异无统计学意义。研究组中有2例患者术后出现谷丙转氨酶一过性升高，给予护肝治疗后，患者肝功能恢复至正常水平，按期出院。本研究提示，术中用雷替曲塞腹腔灌注化疗并不增加术后并发症发生风险，不影响术后胃肠功能的恢复，同时对血液系统、肝肾功能亦无明显毒副作用，具有良好的近期安全性［19］。

综上，我们认为雷替曲塞具有良好的安全性及稳定性，可用于术中灌注化疗，不增加手术的风险。但该研究也有一定的局限性，首先该研究的样本量相对较少，统计数据可能存在局限性，其次该研究随诊时间较短，未研究雷替曲塞的远期效果，因此还需进一步扩大样本量或延长随诊时间来验证雷替曲塞的效果。