局部进展期直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解临床相关因素探究

李建科 张轲 胡海 马家宝 燕锦,

相关数据显示，近20年来我国结直肠癌发病率呈上升趋势，已经成为严重威胁人类健康的重要疾病之一。中国国家癌症中心发表的《2015年中国癌症统计数据》结果显示，2015年我国有281.4万人死于癌症，其中结直肠癌在癌症死亡率中排名第五。因此，提高我国结直肠癌的诊治水平是我国卫生健康事业中不可或缺的重要部分。近年来，随着放疗技术的日益精进和手术方式的日益成熟，新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）已被写入NCCN指南，成为目前局部进展期直肠癌的标准治疗模式，在提高低位直肠癌保肛率及降低局部复发率方面取得了显著疗效。新辅助放化疗能够使大部分患者肿瘤出现缩小和降期，甚至有部分患者能够达到病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）。相关研究表明［2-3］，pCR的患者预后要好于非pCR的患者。因此，研究病理完全缓解相关因素有助于提前判断患者预后，提出个体化治疗方案，进一步可对这些因素加以干预，从而提高病理完全缓解率，改善患者预后。本研究旨在探究局部进展期直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解相关临床因素，从而为改善患者预后打下坚实的基础，为提高直肠癌诊治水平走出关键的一步。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2013年1月至2018年5月期间四川省肿瘤医院肠道外科病区收治的117例行新辅助放化疗及手术的局部进展期直肠癌患者临床资料。纳入标准：（1）肠镜检查肿瘤下缘距肛门≤12 cm；（2）经病理检查明确诊断为腺癌、黏液腺癌或印戒细胞癌；（3）治疗前MRI、CT或腔内超声检查，分期为局部进展期（T3、T4、N+），且未发现远处转移；（4）完成新辅助放化疗及TME手术；（5）整个治疗过程连续；（6）患者知情同意并签署知情同意书。排除标准：（1）治疗前有远处转移或者治疗期间出现远处转移的患者；（2）有放化疗及手术禁忌，中途未按规定完成治疗的患者；（3）病理检查为高级别上皮内瘤变、黏膜内癌、原位癌的患者。总计入组117例患者，其中男性86例，女性31例，按是否病理完全缓解分为2组，pCR组19例，非pCR组98例。

二、治疗方案

1.放疗方案：全部患者均行适形调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）或者图像引导下适形调强放疗（image guided radiation therapy，IGRT）。按放疗方式分为长程放疗（99例）及短程放疗（18例），长程放疗剂量为50 Gy/25 f（2 Gy/f qd每周连续照射5天）或者50.4 Gy/28 f（1.8 Gy/f qd每周连续照射5天），短程放疗剂量为25 Gy/5 f（5 Gy/f qd 连续照射5天）。两种放疗方式靶区均为肿瘤区（gross tumor volume，GTV）：影像学上确定的原发病灶及转移淋巴结；临床靶区（clinical target volume，CTV）：至少包括GTV在内的1.5至2 cm近端和远端范围+淋巴结引流区。包括完整的直肠及系膜区、骶前区、髂内淋巴结、部分闭孔淋巴结，肿瘤侵及膀胱、前列腺、妇科器官时应包括髂外淋巴结，侵及肛管或下1/3阴道时包括髂外及腹股沟淋巴结。上界位于骶1上缘及直肠肿瘤上2 cm，下界包括全直肠系膜，且距肿瘤下缘至少2 cm，左右界为真骨盆内侧缘，前界为膀胱后壁、阴道后壁前1 cm，髂内动静脉外扩0.7 cm，后界为骶骨前缘后0 cm～0.5 cm。计划靶区（planning target volume，PTV）为CTV外扩0.5 cm～1.0 cm。

2.化疗方案：采用卡培他滨每次825 mg/m2，bid，每周5天或者奥沙利铂135 mg/m2d1 +卡培他滨1 000 mg/m2d1～d14（或者奥沙利铂85 mg/m2d1＋氟尿嘧啶2 400 mg/m2持续46 h静脉泵入＋氟尿嘧啶400 mg/m2d1＋亚叶酸钠 400 mg/m2d1）或者单纯放疗（主要为短程放疗组）分为不含奥沙利铂方案（44例）和含奥沙利铂方案（57例）及单纯放疗（16例）3组。

3.手术方案：所有患者均按TME手术操作。

三、新辅助放化疗后疗效评价

pCR定义为直肠癌新辅助放化疗后术后标本（包括淋巴结）镜下未发现肿瘤细胞残留（即术后病理分期T0N0）。直肠癌切除术后标本按Dworak肿瘤消退分级（tumor regression grading，TRG）［1］，分级主要通过病理标本中有生机的肿瘤细胞数量和组织纤维变性程度来判定，分为5级（TRG 4、3、2、1、0），TRG 4：完全消退，标本中未见有生机肿瘤细胞，仅观察到组织纤维变性；TRG 3：肿瘤明显消退，超过50%的肿瘤细胞出现退行性改变，并伴有明显的肿瘤组织纤维变性；TRG 2：中度消退，观察到26%～50%的肿瘤组织发生明显的纤维变性；TRG 1：肿瘤组织基本未发生形态学上的改变，观察到少于25%的肿瘤组织发生明显的纤维变性；TRG 0：无消退发生。

四、统计学分析

应用SPSS17.0统计软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料用（）表示，两组间比较采用独立样本的t检验，计数资料采用卡方检验或者Fisher精确检验。放化疗后病理完全缓解的多因素分析采用logistic二分类多因素回归分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、治疗结果

共计117例患者，全部按照规范完成新辅助放化疗及TME手术，其中86例患者行腹腔镜或者开腹直肠前切除手术，保肛率为73.50%；31例（26.50%）患者行腹会阴联合切除术。术后病理结果提示，18例（15.38%）患者未出现肿瘤降期，99例（84.62%）患者出现肿瘤降期，其中19例（16.24% ）患者达到pCR。按Dworak肿瘤消退分级，TRG 4的患者19例（16.24%），TRG 3的患者28例（23.93%），TRG 2的患者27例（23.08%），TRG1的患者25例（21.57%），TRG 0的患者18例（15.38%）。

二、直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解单因素分析

直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解与以下因素无关：患者的BMI（P=0.186）、血型（P=0.587）、病理类型（P=0.199）、放疗前CA19-9（P=0.147）、术前CEA（P=0.55）、术前CA19-9（P=0.912）、肿瘤大小（P=0.769）、术前T分期（P=0.429）、术前N分期（P=0.593）、家族史（P=0.971）、是否合并高血压（P=0.943）、是否合并糖尿病（P=0.59）、放疗期间是否贫血（P=0.429）、是否便血（P=0.626）、是否大便粘液（P=1.000）、血甘油三酯水平（P=0.386）、血胆固醇水平（P=0.732）、是否合并肠梗阻（P=0.329）、肿瘤周径（P=0.229）、放疗方案（P=0.323）、化疗方案（P=0.307）、放疗期间是否骨髓抑制（P=0.341）、放疗与手术间隔时间（P=0.597）。而性别为女性（P=0.024），年龄较年轻（P=0.042），放疗前CEA水平小于5 ug/L（P=0.015），无吸烟史（P=0.008），无饮酒史（P=0.037），肿瘤距肛缘距离大于6 cm（P=0.048）和局部进展期直肠癌新辅助放化疗后高pCR率有关。具体结果见表1。

表1 直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解单因素分析（例）

三、直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解多因素分析结果

放疗前CEA＜5 ug/L（P=0.039）和肿瘤距肛缘距离＞6 cm（P=0.043）是影响局部进展期直肠癌新辅助放化疗后完全缓解（pCR）率的独立因素。具体结果见表2。

讨 论

直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解相关临床因素探究是近年来结直肠领域的热门话题，许多结直肠癌专家都致力于找出影响新辅助放化疗后病理完全缓解因素，从而预测治疗效果，为患者的个体化治疗提供依据。相关研究表明［2］，直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解者能获得更好的预后，新辅助放化疗后pCR的患者5年生存率为92.6%，而非pCR的患者5年生存率为73.1%［3］。不同的研究报道局部晚期直肠癌新辅助治疗后pCR率在10%～30.2%左右［4-7］，本研究有16.24%的患者新辅助放化疗后达到pCR，与文献报道相吻合。

表2 直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解的Logistic回归分析

国内外相关研究表明，直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解率可能与肿瘤大小及周径、治疗前CEA水平、肿瘤T分期、N分期、病理类型、肿瘤距肛门的距离等因素相关。本研究单因素分析结果显示，性别为女性（P=0.024），年龄较年轻（P=0.042），放疗前CEA＜5 ug/L（P=0.015），无吸烟史（P=0.008），无饮酒史（P=0.037），肿瘤距肛缘距离＞6 cm（P=0.048）和直肠癌新辅助放化疗后高pCR率有关。多因素回归分析结果显示，放疗前CEA＜5 ug/L（P=0.039）和肿瘤距肛缘距离＞6 cm（P=0.043）是影响直肠癌新辅助放化疗后pCR的独立因素。

世界范围内结直肠癌发病率男性高于女性，男女比例约 1.2:1.0，我国男女发病率比例大致相当。人群分布以中老年为主，40岁以后快速升高。本研究表明，直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解与性别相关，既往研究对性别因素未提出统计学有意义的差异，未来需进一步扩大样本量及控制相关变量进一步研究性别是否为直肠癌新辅助放化疗后pCR相关因素。胡海等［5］研究表明，年龄为新辅助治疗后pCR相关因素，本研究进一步证实这一点。国内其他研究得出阴性结果，需考虑是否与地区差异、样本量较小、出现选择偏倚有关。

CEA在结直肠癌诊断、术后随访中已经确定了其临床价值。相关文献表明 CEA 也与直肠癌新辅助放化疗后pCR率相关。Yoon等［8］发现治疗前CEA≤5 μg /L可以作为直肠癌新辅助放化疗后高pCR率的预测指标。国内孙艳武等［9］对163例相关病例进行研究，得出放化疗前CEA≤2.5 μg/L（P=0.007）与直肠癌新辅助放化疗后高pCR率相关。本研究对该理论进行了进一步证实，无论是单因素研究还是多因素分析，均发现治疗前CEA水平与直肠癌新辅助放化疗后pCR率密切相关。未来可对该指标加以研究论证，为患者的个体化治疗提供依据。

肿瘤下缘距肛门距离也是众多研究者热门研究因素之一。Das等［10］针对562例非转移性直肠腺癌患者研究结果表明，肿瘤距离肛缘≤5 cm是直肠癌新辅助放化疗后高病理完全缓解率的独立因素。阿衣古丽·哈等［11］也提出了肿瘤距离肛缘≤5 cm与直肠癌新辅助放化疗后高pCR率具有相关性。本研究表明，肿瘤距肛缘距离＞6 cm（P=0.043）是影响直肠癌新辅助放化疗后pCR率的独立因素。研究结果与上述文献结果存在分歧，可能与人种、距肛距离估计误差、样本量较小、放疗技术的进步有关，需进一步排除相关干扰因素，结合同期多中心研究结果探讨距肛门距离对直肠癌新辅助放化疗后pCR率影响。

吸烟、饮酒是众多癌症的诱因，国内外也缺乏相关文献研究其对直肠癌新辅助放化疗后pCR率相关性的研究。本研究单因素分析无吸烟史（P=0.008），无饮酒史（P=0.037）与直肠癌新辅助放化疗后高pCR率相关，尚待其他相关研究结果佐证，希望结直肠领域的相关研究人员未来可以对这两个因素加以分析，进一步证实或排除其对直肠癌新辅助放化疗后高pCR率的影响。

综上所述，放疗前CEA水平和肿瘤距肛缘距离是影响直肠癌新辅助放化疗后pCR率的相关因素。其中后者因与其他文献结论存在分歧，需多中心、大样本、更加准确的距离测定进一步明确其与本文主题的相关性。希望在未来的结直肠癌领域，有更多的研究人员投入对直肠癌新辅助放化疗后pCR率的相关因素研究中，不仅仅分析临床因素，更可对血液及肿瘤中的分子标记物（如环氧化酶-2、血管内皮生长因子等）、相关肿瘤基因等方面寻找新的突破口，为结直肠癌患者的个体化治疗提供依据，为结直肠肿瘤患者带来福音。