经导管主动脉瓣置换术后患者健康相关生活质量的荟萃分析

王凯 范嘉祺 刘先宝 王建安

在老年人群中，主动脉瓣狭窄发病率较高[1］，且有很长的症状潜伏期[2］，一旦症状出现，进展很快[1，3］。因此，未进行手术干预治疗的主动脉瓣狭窄患者，在症状出现后的两年内有很高的死亡率，约为50%[2］。过去，外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）一直作为主动脉瓣狭窄患者出现严重症状时的标准治疗方案。近几年，经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）成为治疗这种疾病的另一种选择，尤其对于那些同时患有其他疾病的老年患者和SAVR高危人群[2］。毫无疑问，瓣膜置换术延长了主动脉瓣狭窄患者的生存时间，但是对于老年患者来说，提高生活质量与延长生存时间同样重要[4］。相较于SAVR，TAVR创伤更小，其能很好地延长生存时间和提高患者生活质量[1-2］。之前的研究显示，TAVR术后的健康相关的生活质量评分量表（health-related quality of life，HRQOL）分值提高，但是纳入研究的数量和HRQOL样式有限。同时，这些研究也并未系统分析TAVR不同入路以及与SAVR比较的结果。本研究使用HRQOL评估TAVR治疗前后患者生活质量变化及TAVR与SAVR治疗前后患者生活质量变化情况，现将研究结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究资料 根据系统综述和荟萃分析优先报道条目（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA[5］），我们对已经发表的涉及行TAVR或者SAVR的患者进行HRQOL评估的文献进行系统性的回顾分析。两位研究者检索 PubMed、Web of Science、Cochrane、EBSCOhost、Clinical Trials databases数据库并独立阅读，如有分歧，通过讨论或由第3位研究者参与确定。检索时间截至2018年5月。纳入标准:（1）涉及描述比较TAVR术前术后HRQOL的均数差的文献；（2）涉及描述比较TAVR与SAVR术前、术后HRQOL的均数差的文献。排除标准:（1）仅仅报道了瓣中瓣结果的文献；（2）摘要或者会议类型文献；（3）非英语文献。当文献涉及纳入患者或方法发生重复时，采用样本量更大、更新的文献。

1.2 方法

1.2.1 一般方法 对于观察性研究（observational studies，Obs.），采用 Newcastle-Ottawa Scale 评价量表。对于随机对照试验（RCTs）研究，采用Cochrane偏倚评价量表。

1.2.2 HRQOL和术后时间节点选择 采用瓣膜学术研究联盟（Valve Academic Research Consortium-2，VARC-2）对于TAVR患者的生活质量评估，即采用心脏疾病特异性研究量表和普通生活质量评分量表相结合的评估方式。（1）心脏疾病特异性研究量表包括:堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）、明尼苏达心功能不全生命质量量表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）；（2）普通生活质量评分量表包括:健康调查12条量表（Medical Outcomes Study Short-form Health Survey 12，SF-12）、健康调查 36条量表（Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey 36，SF-36）、欧洲五维健康量表（the EuroQoL 5 Dimension score，EQ5D）。推荐的术后评价时间可分为早期、中期、晚期3个时期进行[6］。根据纳入的文献和上述规定，本研究选取KCCQ、SF-12/36、EQ5D、视觉模拟评分法（visual analogue health scale，VAS）、MLHFQ 作为主要的患者生活质量评分量表进行统计分析。其中，当KCCQ的均数差≥20、或SF-12/36生理总得分/心理总得分的均数差≥2.5、或EQ5D的均数差≥0.074、或VAS的均数差≥8、或MLHFQ的均数差≥5时，各个量表差值达到最小临床意义增加值[7-12］。同时，规定美国胸外科医师协会死亡预测风险（Society of Thoracic Surgeons，STS）作为瓣膜置换术的外科手术风险评估方式，其中将（0～3.9）%、（4.0～7.9）%、≥8%分别定义为外科手术风险低危、中危、高危。

1.2.3 文献的数据提取项目和亚组分析 （1）提取项目:第一作者、发表时间、研究类型（Obs.和RCT）、是否为多中心、国家、纳入时间段、样本例数、年龄、性别、STS、随访时间、HRQOL分值采用量表。（2）亚组分析方法:将TAVR分为经股动脉入路TAVR亚组和经非股动脉入路TAVR亚组，分别计算各个量表中各亚组术前分值与术后1、6、12个月分值的均数差，并进一步计算经股动脉入路或经非股动脉入路TAVR亚组HRQOL量表术前术后均数差与相对应的SAVR亚组均数差的差值，作为统计目标值进行分析。

1.2.4 效应模型、异质性、回归分析、发表偏倚方法采用DerSimonian和Laird[13］随机效应模型合并数据。异质性用I2指数表示，将（25～49）%、（50～74）%、（75～100）%分别定义为低、中、高异质性，采用回归分析[14］和敏感性分析寻找显著异质性的来源。根据Cochrane干预措施手册规定，将回归分析和发表偏倚分析Egger法[15］的最少文章纳入数定为7篇。若Egger法检验的P＜0.05，则采用剪补法作进一步分析。在剪补法中，我们采用metainf和metaninf命令，评估个体研究。

1.3 统计学处理 采用RevMan（version 5.3）、STATA软件（version 14.1）。符合正态分布的计量资料以表示，非正态分布的计量资料以中位数及四分位数表示；计数资料以百分率表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献纳入流程图 见图1。

由图1可见，本研究共筛选出检索记录的标题和摘要593条，下载全文并评估是否符合标准92篇。最终符合要求30篇。纳入的30篇文献偏倚风险均较小。纳入研究的一般特性见表1，纳入研究具体为[1，3，16-43］。

由表1可见，本研究一共纳入患者41 186例，其中男 20 881例，女 20 305例，年龄（82.2±6.8）岁；平均STS分值为（8.1±5.4）%。

2.2 TAVR术前术后荟萃分析结果 见图2。

由图2可见，TAVR术前术后均数差在不同HRQOL量表的比较:（1）按时间顺序来看:①经股动脉入路TAVR、经非股动脉入路TAVR两亚组的KCCQ、SF-12/36生理总得分、SF-12/36心理总得分均数差呈现1个月最低，6个月最高，12个月次之的特点，其中经非股动脉入路TAVR亚组的均数差在1、6个月的差距大于经股动脉入路TAVR亚组的均数差在1、6个月的差距。②经股动脉入路TAVR、经非股动脉入路TAVR两亚组的EQ5D、总体的SF-36生理总得分、SF-36心理总得分均数差均呈现1个月最低的特点，且与6、12个月相对应均数差差距较大。（2）经股动脉入路TAVR亚组与经非股动脉入路TAVR亚组的KCCQ、SF-12/36生理总得分、SF-12/36心理总得分、EQ5D的均数差在1个月差距最大，而6、12个月差距较小。

表1 纳入荟萃分析研究文章的一般特性

异质性分析和发表偏倚分析结果:（1）TAVR术后HRQOL的均数差皆存在较高的异质性，遂进行回归分析，在TAVR术后1个月，异质性主要来源于是否为股动脉入路（KCCQ、SF-12/36生理总得分/心理总得分及EQ5D均数差的回归分析的P值分别为 0.085、0.001、0.009、0.236），但这条规律并不适用于TAVR术后6个月和12个月的数据，术后6、12个月的异质性主要来源于人群术前基线特征。（2）发表偏倚分析结果显示，只有TAVR术后1个月的SF-12生理总得分的均数差存在发表偏倚，且差异有统计学意义（P＜0.05），剪补法为这组数据补充2篇虚拟的文献，数据从补充文献前的5.4（95%CI:3.9～6.9）改变为补充后的 4.9（95%CI:3.6～6.2）。敏感性分析，各组数据未见明显异常。

2.3 TAVR与SAVR比较的荟萃分析结果 见图3。

图3 两个亚组TAVR与SAVR均数差的差值在不同HRQOL量表的比较结果

由图3可见，TAVR与SAVR的均数差的差值在不同HRQOL量表的比较:（1）按时间顺序来看:经股动脉入路（TAVR-SAVR） 亚组的 KCCQ、SF-12/36生理总得分、SF-12/36心理总得分、EQ5D的均数差的差值呈现1个月最大，6个月与12个月相近的特点，而经非股动脉入路（TAVR-SAVR）亚组的KCCQ、SF-12/36生理总得分、SF-12/36心理总得分、EQ5D的均数差的差值呈现1、6、12个月皆相近的特点。（2）按经股动脉入路（TAVR-SAVR）亚组与经非股动脉入路（TAVR-SAVR）亚组比较来看:两亚组的 KCCQ、SF-12/36生理总得分、SF-12/36心理总得分、EQ5D的均数差的差值在1个月差距最大，而6、12个月差距很小。敏感性分析中，无异常结果出现。

3 讨论

本研究详细记录TAVR术前、术后、TAVR与SAVR的HRQOL比较。已有文献提示TAVR手术采用股动脉入路，较采用其他手术入路获得更早的收益[3］。这一结果无论是在心脏疾病特异性量表KCCQ，还是普通生活质量评分量表SF-12、EQ5D都适用。结合之前的文献，原因可能有以下几个方面，TAVR采用经股动脉入路的术后30d死亡率更低，合并症发生率更低，术者更快地掌握经股动脉入路手术方式[44］，经股动脉入路侵入性更低，术后急性肾功能衰竭发生率更低[45］，导致肢体残疾的脑卒中发生率更低[45］，术后心房颤动发生率更低[45］。从反面来说，若采用经心尖入路，首先入选人群有较高的外周血管并发症发生率，同时，经心尖入路需要行胸廓切开，心尖穿刺，需要用到更大的手术鞘管，这些都会造成患者术后较高的并发症发生率[46］。

观察TAVR经非股动脉手术入路和SAVR的HRQOL数据，我们发现量表数据直到术后6个月才出现显著变化，且两者数据趋势表现相似。考虑到TAVR经非股动脉手术入路（如经心尖入路、经胸廓入路）较SAVR创伤更小，本应该在术后1个月就体现出更好的HRQOL方面的效果，但是从数据结果来看，却不尽如人意，究其原因，主要有以下方面:首先，就经胸廓入路TAVR与SAVR组数据相比，术后的各项并发症发生率相似[45］。Spertus等[7］的文章数据显示经心尖入路TAVR较SAVR组术后1、12个月脑卒中的发生率更高。其次，因为TAVR经非股动脉入路（经胸廓入路、经心尖入路）采用的胸骨切开可能会损伤患者胸骨骨骼肌系统，因此患者术后的不适感发生率更高[47］。同时，之前的文献也并不支持经非股动脉入路TAVR亚组手术胸廓开口小从而恢复得更快这个假说[47］。此外，对于过度虚弱的老年人来说，无论是TAVR的直接主动脉入路还是SAVR的胸骨切开入路，都对他们造成了较大影响，从而使两者的差别并没有表现出来[48］。也可能是对于TAVR来说心尖穿刺造成患者左心室功能损伤[49］，患者恢复较慢导致HRQOL在术后早期改善不明显。也可能是现在的评价手段有限，并没有发现经非股动脉入路TAVR亚组与SAVR亚组恢复快慢上的不同[41］。最后，也可能是因为纳入TAVR组患者外科手术风险属于高危，本身较SAVR患者来说是要恢复得慢一点，加之TAVR的优势，相互抵消，因此，并没有在HRQOL分值上体现出来[41］。

从关于TAVR术前术后HRQOL量表相关的异质性分析结果来看，在TAVR术后1个月，异质性主要来源于是否为股动脉入路，术后6、12个月，异质性主要来源于文章的基线数据，如平均STS分值、NYHA ClassⅢ/Ⅳ、平均年龄、心房颤动或心房扑动、永久起搏器、术前平均跨瓣压差数值和CABG占比。不可否认，本文合并的多项数据存在较大的异质性，可能为各自的治疗效果差异、患者来源特征的差异，手术操作的经验和方法的差异[9］。Osnabrugge[36］和Arnold等[50］的文章都指出，患者术前较差的功能状态，氧气依赖，更低的跨瓣压差可能导致患者TAVR术后6个月“预后不良”。文中，“预后不良”指的是生存时间和HRQOL量表上获益减少[50］。上述2篇文章暗示患者术前状态会影响术后HRQOL量表上的获益情况，同时不同文献中纳入的患者不同的术前状态可能导致合并后文献出现较高的异质性。尽管多数结果存在较高异质性，但是并不妨碍我们从统计的数据中发现变化趋势。

本研究存在以下局限性:（1）我们在合并TAVR术后1、6、12个月KCCQ和EQ5D量表数据时，结果存在中度到高度的异质性。本研究在异质性原因分析时，我们因涉及数据的文献较少，无法分析其他一些基线因素，比如:慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、脑血管事件占比，植入的瓣膜类型等等，导致异质性原因查找上的困难。（2）有些量表涉及的文献数量不多，合并后的结果可能存在发表偏倚，且因文章数量较少，难以用统计学方法检测。（3）本文关注的患者人群外科手术风险属于高危，而非中低危，同时关注TAVR术后1、6、12个月3个时间节点的量表数据，并没有做TAVR术后2、3年的数据统计，因此得出的结论有局限性。

在外科手术风险属于高危的主动脉瓣狭窄患者中，HRQOL的均数差在TAVR或SAVR术后皆明显提高，其中经股动脉入路TAVR亚组的HRQOL的均数差显著上升出现较早，为术后1个月，而经非股动脉入路TAVR亚组或SAVR亚组的HRQOL的均数差上升趋势相似，且在术后1个月未出现此趋势。之后的研究可以进一步证实在患者自身条件允许的情况下，经股动脉入路是否是主动脉瓣狭窄患者行TAVR的首选，同时创造出一种新的HRQOL，来综合评估行主动脉瓣狭窄患者的生活质量。