尿酸对急性冠脉综合征患者PCI术后氯吡格雷抗血小板作用的影响

蔡飞 崔翰斌

冠心病的发病率和致死率持续升高，已成为我国第一位死因的疾病。抗血小板治疗仍是冠心病经皮冠状动脉介入（PCI）治疗后的防治基石，氯吡格雷联合拜阿司匹林为指南推荐的重要药物。近年来，不少研究发现不同个体对氯吡格雷的反应性差异较大，学者们把人群中对氯吡格雷呈现低反应性的现象称为“氯吡格雷抵抗”[1］。研究显示，影响氯吡格雷抵抗的原因主要与遗传背景、种族差异、并存疾病、合并用药及生活方式等有关。尿酸作为动脉粥样硬化的一个独立危险因素，主要归因于高尿酸血症促氧化、促炎症作用。但尿酸对氯吡格雷抗血小板作用的影响鲜有报道。我们前期研究发现尿酸越高，血小板对氯吡格雷的反应性越低。本研究对不同尿酸水平的PCI术后患者服用氯吡格雷后血小板反应性进行比较，旨在进一步探讨尿酸对氯吡格雷抗血小板作用的影响，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年6月至2016年1月宁波第一医院收治的急性冠脉综合征（ACS）患者143例，均为男性，年龄 24～80（61.65±12.33）岁；均行PCI，术前12h内给予负荷剂量的阿司匹林300mg（德国拜耳公司生产）和氯吡格雷300mg（商品名:波立维，赛诺菲安万特公司生产），术后予拜阿司匹林片（100mg，1 次 /d）联合氯吡格雷片（75mg，1 次 /d）双联抗血小板治疗。尿酸＞420μmol/L定义为高尿酸血症[2］，根据患者尿酸水平分为高尿酸组（67例）和非高尿酸组（76例）。排除标准:肝肾功能不全、血液系统疾病、严重心力衰竭、正服用其他抗凝药物、近3个月内服用抗尿酸药物及明确影响P450（CYP）2C19活性药物的患者。记录明确的心血管病危险因素（包括年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、血脂、射血分数）及合并用药情况。

1.2 方法

1.2.1 血小板反应性检测 PCI术后服用氯吡格雷1周，采集空腹外周静脉血5ml，弃初始2ml，用3.2%的柠檬酸钠抗凝，静置10min后待检。采用VerifyNow P2Y12（美国Accumetrics公司）法评估血小板反应性。原理:用二磷酸腺苷（ADP）作为激动剂，加入全血标本后与P2Y12受体结合，评估血小板对P2Y12受体拮抗剂的反应，结果以P2Y12反应单位（PRU）表示[3］，同时获取血小板抑制率。目前对氯吡格雷抵抗的PRU截点值尚未统一，根据相关研究[4］，本研究将PRU值＞230定义为氯吡格雷抵抗。

1.2.2 CYP2C19基因型测定 采用CYP2C19基因检测芯片试剂盒（上海百傲科技有限公司生产）检测CYP2C19基因型多态性。静脉采血2ml，加至EDTA抗凝管，充分混匀，血液标本采集后及时检测，通过样本DNA抽提-PCR扩增-杂交等步骤，经电泳分析得到基因型。CYP2C19等位基因主要是*1、*2、*3型，野生型（*1/*1）为快代谢型，突变杂合型（*1/*2，*1/*3）为中间代谢型，突变纯合型（*2/*2，*2/*3，*3/*3）为慢代谢型。

1.2.3 随访 自患者行PCI术之日起对两组患者进行电话、门诊随访，收集随访资料，随访12个月，术后12个月两组患者均联合服用氯吡格雷片（75mg，1次 /d）和拜阿司匹林片（100mg，1次 /d），未服用降尿酸药物。记录主要心脑血管事件（MACE），包括心源性死亡、非致死性心肌梗死或不稳定型心绞痛、卒中、心力衰竭、恶性心律失常、支架内血栓。

1.3 统计学处理 采用SPSS23.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher’s确切概率法；多因素分析采用多元线性回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 见表1。

表1 两组一般资料比较[例（%）］

由表1可见，两组除TG、HDL-C、肌酐、PRU值、血小板抑制率有统计学意义外（P＜0.05或0.01），其余指标差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组基因型构成比较 见表2。

表2 两组基因型构成比较[例（%）］

由表2可见，两组各基因型构成比差异无统计学意义（χ2=1.61，P＞0.05）。

2.3 两组PRU值及血小板抑制率比较 高尿酸与非高尿酸组的平均PRU值分别为219.64±56.14、183.93±60.68（t=3.64，P＜0.05）；两组血小板抑制率分别为（18.16±20.86）%、（26.09±20.69）%（χ2=2.28，P＜0.05）；氯吡格雷抵抗率分别为46.3%、23.7%（χ2=6.878，P＜0.01）。

2.4 PRU影响因素的多元线性回归分析 见表3。

由表3可见，经多元线性回归分析，尿酸、血糖、血小板计数对PRU值影响较大，其中尿酸的影响力最显著（P=0.000）。

表3 PRU影响因素的多元线性回归分析

2.5 两组MACE随访结果比较 见表4。

由表4可见，高尿酸组MACE发生率高于正常尿酸组，差异具有统计学意义（χ2=4.39，P＜0.05），两组均未发生明显出血事件。

表4 两组MACE随访结果比较[例（%）］

3 讨论

研究显示，约4%～30%的患者存在氯吡格雷抵抗，并发现氯吡格雷抵抗与心血管事件密切相关[5］。目前，氯吡格雷抵抗的发生机制尚不明确，可能的影响因素有基因多态性、糖尿病、肥胖、药物的相互作用、吸烟等[6］。王婷等[7］对老年冠心病PCI术后的血小板活性进行研究，结果显示合并高尿酸血症的患者血液存在高凝状态，阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗发生率高。本研究对男性ACS患者进行观察，高尿酸血症组PRU值、氯吡格雷抵抗率明显高于正常尿酸组，血小板抑制率低于正常尿酸组，说明合并高尿酸血症患者对氯吡格雷抗血小板作用的反应性较低。进一步行线性回归分析显示，尿酸因素的标准化偏回归系数绝对值最大，尿酸越高，PRU值越大，说明尿酸对氯吡格雷血小板抑制作用的影响较大。其可能机制为:（1）高水平的尿酸可促使活性氧的生成，促进氧化应激反应，损伤血管内皮细胞，促进血管平滑肌细胞增殖、增加血小板活性、改变体内凝血状态[8］；（2）本研究还显示血糖也是影响PRU值的重要因素，可能当血糖水平增高时，GPⅡb/Ⅲa含量增加，从而促进血小板的聚集。此外，高尿酸组TG较高、HDL-C较低，说明高尿酸血症患者体内存在更多的代谢紊乱以及心血管疾病的危险因素。

研究表明，高尿酸血症是心血管疾病的危险因素，且已成为冠心病的独立危险因素，也是冠心病及其他心脑血管疾病不良预后的独立预测因素[9］。周学敏等[10］研究显示，高尿酸与冠状动脉病变严重程度呈正相关，且为支架植入后1年内发生MACE的独立预测因素。本研究对PCI术后的两组患者进行平均1年的随访，积极控制血压、心率、血脂等危险因素，两组无明显出血事件发生，高尿酸组MACE发生率高于正常尿酸组，提示高尿酸组可能发生更多的心血管事件。早在1988年，Beeres等[11］发现动脉硬化斑块中含有大量的尿酸，颈动脉的粥样斑块形成及血管狭窄程度与血尿酸水平呈正相关。近年来的研究显示，当尿酸水平＞380μmol/L时，体内的氧化应激反应显著加强，进而损伤血管内皮，促进血小板活化、聚集。同时释放多种血管活性物质，造成细胞膜损害，血管通透性增加及微循环障碍，加重缺血再灌注损伤，刺激粥样斑块的发生与发展，易于形成血栓[12］。同时本研究中高尿酸血症组相比尿酸正常组存在更高的氯吡格雷抵抗率，血小板活跃程度更高，可能更容易发生心血管事件。

所以，加强尿酸管理在冠心病尤其是PCI术后的患者中具有更重要的临床意义。但是本研究纳入的病例数较少，且未入选女性患者，可能存在选择偏倚。但本研究数据真实，可为以后进一步大样本研究提供依据。本研究未进一步对高尿酸减弱氯吡格雷抗血小板作用的机制进行探讨，未对MACE的影响因素进行回归分析，有待进一步深入研究。