注射用苯磺顺阿曲库铵的配伍稳定性分析

张 丽 卓秋琪 罗 舟 李 伟

苯磺顺阿曲库铵是一种中时效非去极化肌松药物，用于手术和其他操作以及重症监护治疗，该药于1996年于英国首次上市，为雅培和葛兰素史克公司联合研发，原研公司上市剂型为注射液[1-2]。目前国内市场上除原研公司产品外，尚无注射液获批。由于苯磺顺阿曲库铵水溶液的稳定性较差，为提高制剂稳定性，国内公司选择开发冻干制剂产品，且于2006年上市。苯磺顺阿曲库铵为季铵盐，在生理pH 和体温条件下即可进行霍夫曼降解反应[3]。原研产品说明书指出，苯磺顺阿曲库铵注射液于5 ℃保存时，其效价每年降低5%，于25 ℃保存时，其效价每个月降低5%，一旦离开冰箱（2～8 ℃）放置在25 ℃下，即使重新放回冰箱，样品溶液必须在21 d 内使用完[4]。本研究参考原研说明书的临床配制方法，研究不同剂型的苯磺顺阿曲库铵产品与不同临床溶剂之间的配伍稳定性，主要检测项目包括配伍溶液的外观性状、pH、渗透压、不溶性微粒、有关物质、苯磺顺阿曲库铵含量及与葡萄糖注射液配伍时5-羟甲基糠醛含量，从而为临床安全合理用药提供依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Mettle Teledo XP205 电子天平[梅特勒-托利多仪器（上海)有限公司]；Mettle Teledo S220 酸度计[梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司]；Waters e2695高效液相色谱仪（美国Waters）；GWF-5JA 微粒分析仪（天河医疗仪器有限公司）；OM806 冰点渗透压仪（雅森国际集团有限公司）。

1.2 试药

冻干粉针剂产品A（深圳万乐药业有限公司，批号：140402，规格：5 mg）；冻干粉针剂产品B[东英（江苏）药业有限公司，批号：A20140512，规格：5 mg]；注射液产品C[葛兰素史克（天津）有限公司，批号：T633，规格：5 ml∶10 mg]；苯磺顺阿曲库铵对照品（中国食品药品检定研究院，批号：101170- 201601，规格：97.1%）；5-羟甲基糠醛对照品（中国食品药品检定研究院，批号：111626-201610，规格：99.2%）；0.9%氯化钠注射液（江西科伦药业有限公司，批号：D13021304-2）；5%葡萄糖注射液（江西科伦药业有限公司，批号：D130929）；甲醇（Fisher Chemical，批号：164784）；乳酸钠林格注射液（湖南科伦药业有限公司，批号：A130207A）；乙腈（默克股份有限公司，批号：10887030719）；磷酸二氢钾（广东光华科技股份有限公司，批号：20170629）；磷酸（天津市科密欧化学试剂有限公司，批号：20160307）。

2 方法与结果

2.1 供试品溶液制备

参考苯磺顺阿曲库铵注射液药品说明书[4]的临床给药配制方法，取冻干粉针剂产品A、冻干粉针剂产品B 加入注射用水，配制成浓度为2 mg/ml 的复溶药液。注射液产品C 可直接作为复溶药液。取上述3 种复溶药液分别用6 种不同的临床输液溶剂（溶剂1：注射用水；溶剂2：0.9%氯化钠注射液；溶剂3：5%葡萄糖注射液；溶剂4：4%葡萄糖-0.18%氯化钠；溶剂5：2.5%葡萄糖-0.45%氯化钠；溶剂6：乳酸钠林格注射液）稀释至临床输液浓度0.1 mg/ml，作为临床配伍溶液供试品。

2.2 配伍稳定性

将2.1 项下配制的供试品溶液于室温（25 ℃）条件下放置24 h，分别于0 h 和24 h 取样分析配伍溶液的稳定性。参照《中国药典》2015年版二部注射用苯磺顺阿曲库铵的质量标准[5]，测定配伍溶液的pH 值、渗透压、不溶性微粒及杂质、苯磺顺阿曲库铵、5-羟甲基糠醛含量。

结果显示：在样品溶液放置的时间范围内，3 个厂家两种不同剂型产品配伍溶液的pH、渗透压、不溶性微粒结果均符合质量标准规定范围，杂质、苯磺顺阿曲库铵、5-羟甲基糠醛含量均在限度范围内；各配伍溶液放置24 h 后苯磺顺阿曲库铵及5-羟甲基糠醛含量均无明显变化，总杂质含量有所增加，变化趋势基本一致。放置24 h 后，3 个厂家产品与6 种溶剂的配伍溶液的pH、渗透压、不溶性微粒及杂质、苯磺顺阿曲库铵和5-羟甲基糠醛含量变化值比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1、表2。

3 讨论

注射用苯磺顺阿曲库铵的主要成分为苯磺顺阿曲库铵。阿曲库铵有4 个手性原子，并且分子结构对称，因此有10 种立体异构体。顺式阿曲库铵是阿曲库铵的顺式异构体，它与阿曲库铵具有相似的肌松效应和代谢方式，其效能强于阿曲库铵，是近年来临床麻醉中最常用的中时效非去极化肌松药之一。美国药典（USP32-NF27）、英国药典（BF2010）和欧洲药典均收录了苯磺酸阿曲库铵，规定采用含有非挥发性缓冲盐的流动相梯度洗脱对其有关物质进行检查，并提供了可能存在的部分有关物质的化学结构式及名称；但是，苯磺顺阿曲库铵未见收载。《中华人民共和国药典：二部》（2010年版）收载了 苯磺顺阿曲库铵及注射用苯磺顺阿曲库铵，对有关物质总量和部分单个有关物质含量限度进行控制，但是缺乏杂质对照品和典型色谱行为参照。

本研究结果表明，注射用苯磺顺阿曲库铵冻干产品和注射液两种剂型与6 种溶剂的配伍溶液在室温放置24 h 后其pH、渗透压、不溶性微粒及杂质、苯磺顺阿曲库铵和5-羟甲基糠醛含量的变化值比较差异均无统计学意义，但注射用苯磺顺阿曲库铵冻干产品配伍溶液的总杂质增加量小于注射液样品，因此与注射液比较，注射用苯磺顺阿曲库铵冻干产品配伍溶液的稳定性较好。

研究还发现，注射用苯磺顺阿曲库铵与溶剂6的配伍溶液在室温条件下放置24 h 后，虽然配伍溶液的渗透压、pH、不溶性微粒、杂质含量没有发生明显变化，但配制起始的苯磺顺阿曲库铵注射液配伍溶液的总杂质含量均大于其他稀释溶剂，结合原研产品说明书[4]可以推断，苯磺顺阿曲库铵与乳酸钠林格注射液的相容性不及其他稀释溶剂。

5-羟甲基糠醛由葡萄糖或果糖脱水生成的化学物质，分子中含有一个呋喃环，一个醛基和一个羟甲基，其化学性质比较活泼，可以通过氧化、氢化和缩合等反应制备多种衍生物，是重要的精细化工原料。此外，5-羟甲基糠醛是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，可对人体横纹肌和内脏造成破坏[6]，根据药物审评中心“5-羟甲基糠醛的检查方法及限度要求初探”建议[7]，目前一般要求将5-羟甲基糠醛控制在0.025%（按葡萄糖含量计算）以下，折算成每毫升中5-羟甲基糠醛的限度为12.5 μg。本研究同时对两种剂型与葡萄糖注射液配伍溶液中5-羟甲基糠醛的含量进行了考察，结果表明：冻干粉针及注射液两种剂型产品与葡萄糖注射液的配伍稳定性试验中，5-羟甲基糠醛的含量均无明显增加趋势，5-羟甲基糠醛的含量符合文献[7]报导的安全限度范围。

表1 不同产品配伍溶液的pH、渗透压比、不溶性微粒稳定性

表2 不同产品配伍溶液的杂质、苯磺顺阿曲库铵和5-羟甲基糠醛含量(%)

综上所述，在临床配伍方面，相比于注射液剂型，苯磺顺阿曲库铵冻干粉针剂的配伍溶液较稳定。且建议本品冻干制剂在临床使用中先采用注射用水溶解药品后，再用临床配伍注射剂0.9%氯化钠、5%葡萄糖、4%葡萄糖-0.18%氯化钠、2.5%葡萄糖-0.45%氯化钠稀释至浓度为0.1 mg/ml 的注射液供静脉输注使用，建议现配现用，不推荐乳酸钠林格注射液及5%葡萄糖-乳酸钠林格注射液作为本品的稀释液。