替罗非班诱导血小板减少症临床观察及干预分析

李红 贾若飞 贺建勋 宋扬 金泽宁

冠心病相关药物和经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）进展迅速，更多患者得到了有效救治，死亡率、致残率不断降低，生活质量得到提高［1］。血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药（platelet glycoprotein Ⅱ b/Ⅲ a receptor antagonist，GPI）上市十余年，在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）相关PCI中发挥了积极的抗血栓作用［2］。替罗非班是非肽类小分子化合物，选择性可逆性地高效抑制血小板Ⅱb/Ⅲa受体，抑制血小板聚集，有效地降低了PCI围术期急性血栓事件发生率及急性支架内血栓形成发生率，为高危ACS患者行PCI提供了更多安全保证［3］。随着ACS患者PCI联合使用GPI增多，临床上发现此类药物可诱发血小板减少症，其发生率为0.5%～5.6%［4］，增加出血性和缺血性相关并发症的风险，使得病情愈益复杂。本研究筛选出北京安贞医院2013年1月至2016年12月2003例PCI围术期应用替罗非班的冠心病患者作为研究对象，研究GPI（替罗非班）诱导血小板减少症（GPI-induced thrombocytopenia，GIT）影响因素与干预效果，以期为临床医师提供更多血小板减少症的诊断和处理经验。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择北京安贞医院2013年1月至2016年12月2003例住院期间接受替罗非班治疗的冠心病患者，所有患者均行PCI。纳入标准：（1）符合《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》［5］相关诊断标准，确诊为冠心病的患者；（2）行PCI并接受替罗非班治疗；（3）年龄40～70岁。排除标准：（1）合并有严重肝肾疾病患者；（2）合并有恶性肿瘤或免疫系统疾病者；（3）严重血液系统疾病者；（4）活动性出血患者；（5）高血压经降压治疗后控制不佳者，收缩压≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压≥110 mmHg；（6）替罗非班等药物过敏史或禁忌史者；（7）肝素诱导血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）［6］包括：①血小板减少程度较为轻；②近期尤其是1周内曾使用肝素；③血栓形成风险高；④对HIT的诊断可通过4T评分系统实现［6-7］。依据4T评分系统，排除中度及高度可疑HIT患者。将符合本研究入选及排除标准的患者分为GIT组（36例）与血小板未减少组（1967例）。根据是否应用激素和（或）免疫球蛋白干预将GIT组患者分为两个亚组，分别为干预组（16例）与未干预组（20例）。GIT定义［8］：基线正常或略高于正常范围，应用替罗非班24 h内血小板计数（blood platelet，PLT）＜100×109/L或较用药前下降50%以上。

1.2 研究方法

1.2.1 收集临床资料 根据血小板减少影响因素分析收集所有患者临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、合并疾病（高血压病、糖尿病、高脂血症）、合并用药（氯吡格雷、肝素、低分子肝素）。吸烟史定义为每日吸烟≥1支，持续时间≥6个月。2型糖尿病诊断参考《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》［9］，空腹血糖≥7.0 mmol/L。高血压病诊断参考《中国高血压防治指南2010》［10］，收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg。高脂血症参考《中国成人血脂异常防治指南》［11］，总胆固醇≥6.22 mmol/L或三酰甘油≥2.26 mmol/L。记录患者应用替罗非班前实验室指标，采用DxH800血细胞分析仪（美国贝克曼库尔特公司）测定用药前PLT。肾功能指标：采用全自动生化分析仪测定用药前血清肌酸酐（creatinine，Cr），利用Cockcroft-Gault公式计算肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）。

1.2.2 患者治疗情况 GIT组患者亚组中干预组干预措施停止替罗非班用药，给予人免疫球蛋白（国药准字S20023034，贵州泰邦生物制品有限公司）2.5 g，静脉滴注、每日1次，连续用药3 d；激素治疗应用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg（进口药品注册证号：JX20160069，比利时辉瑞公司），静脉滴注、每日1次，或给予地塞米松磷酸钠（国药准字：H41020036，国药集团容生制药有限公司）10 mg，静脉注射、每日1次，连续用药3 d。未干预组仅停止替罗非班用药，未给予特殊干预治疗。

1.2.3 观察指标 （1）血小板参数：记录替罗非班停药前与停药后PLT、血小板分布宽度（platelet distributionwidth，PDW）、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）。（2）出血分级：采用心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysisin myocardial infarction，TIMI）血流分级法［12］，评估停用替罗非班出血危害程度。（3）血小板恢复时间：记录停用替罗非班后血小板升高时间以及恢复正常时间。（4）出血事件：记录泌尿系统出血（根据尿检）、呼吸系统出血（痰中带血）、黏膜出血（牙龈、结膜、口腔、鼻腔）、穿刺部位渗血等出血事件。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 19.0统计软件进行分析。计数资料采取率（%）表示，组间比较采用χ2检验；正态分布计量资料以（s）表示，组间比较采用LSD 法（方差齐性时）或Tamhane"s T2 法（方差不齐时）。危险因素采用logistic多因素回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GIT组与血小板未减少组临床资料比较

G I T组年龄［（6 4.3 4±5.2 9）岁比（57.38±12.01）岁，P＜0.001］、Cr［（118.23±37.61）μmol/L比（102.92±33.54）μmol/L，P=0.007］均显著高于血小板未减少组，但吸烟史比例（30.6%比49.5%，P=0.024）、PLT［（165.44±56.17）×109/L比（212.29±73.72）×109/L，P＜0.001］、GFR［（82.46±12.45）ml/min比（94.67±15.93）ml/min，P＜0.001］均显著低于血小板未减少组，差异均有统计学意义（表1）。

2.2 GIT logistic多因素回归分析

logistic多因素回归分析显示，年龄（OR 2.658，95%CI 1.623～3.792，P＜0.001）、PLT基础值（OR 3.201，95%CI 2.259～5.407，P＜0.001）、GFR（OR 3.566，95%CI 1.358～6.215，P＜0.001）为GIT独立危险因素（表2）。

2.3 干预组与未干预组临床资料比较

两组患者性别、年龄、体重指数、冠状动脉病变情况、伴有高血压病、糖尿病、高脂血症等基线资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性（表3）。

2.4 干预组与未干预组血小板参数比较

表1 GIT组与血小板未减少组临床资料比较

两组患者停药后PLT、PDW、MPV较停药前均显著提高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。停药前两组PLT、PDW、MPV比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。干预组停药后PLT［（152.42±66.17）×109/L比（108.42±61.17）×109/L，P=0.046］、PDW［（16.79±2.75）%比（15.02±2.15）%，P=0.037］、MPV［（9.84±2.01）fl比（8.32±1.78）fl，P=0.022］均显著高于未干预组，差异均有统计学意义（表4）。

2.5 干预组与未干预组出血分级与血小板恢复时间比较

干预组TIMI血流分级［（1.52±0.83）级比（1.98±0.69）级，P＞0.05］、血小板恢复正常时间［（6.04±2.59）d比（6.32±2.03）d，P＞0.05］与未干预组比较，差异均无统计学意义，但血小板升高时间［（26.11±12.54）h比（52.68±31.59）h，P＜0.05］显著短于未干预组，差异有统计学意义。

2.6 干预组与未干预组出血事件比较

干预组泌尿系统出血率（0.0比10.0%，P＞0.05）、呼吸系统出血率（6.3%比10.0%，P＞0.05）、黏膜出血率（43.8%比50.0%，P＞0.05）、穿刺部位渗血率（6.3%比0.0，P＞0.05）与未干预组比较，差异均无统计学意义。

表2 替罗非班诱导血小板减少症logistic多因素回归分析

表3 干预组和未干预组临床资料比较

表4 干预组与未干预组血小板参数比较（

表4 干预组与未干预组血小板参数比较（

注：PLT，血小板计数；PDW，血小板分布宽度；MPV，平均血小板体积

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3 讨论

血小板活化和聚集在ACS中起到了重要的病理生理作用。在ACS的治疗中，及时血运重建与充分抑制血小板功能是改善预后的两个重要方面［13］。静脉或冠状动脉内应用GPI是达到快速抑制血小板活化和聚集的有效措施［14］。冠状动脉内使用GPI安全有效，可减少梗死面积，改善预后［15］。但随着GPI使用增多，发现此类药物可引起严重的GIT，导致出血和血栓事件的增多。GRACE研究［16］关于血小板减少症的一项分析中，52 647例ACS患者发生HIT者为0.3%（152例），GIT者为0.6%（324例），其他原因导致的血小板减少症为0.7%（368例）。血小板减少症患者除了出血风险增加之外，心肌梗死、卒中等血栓栓塞的风险也升高。推测其发生机制为GPI复合物诱发抗体形成，导致了血小板地破坏，造成了矛盾性血栓。有研究就曾在GIT患者中检测到血小板4因子-替罗非班或者血小板4因子-依替巴肽复合物［17］。

GIT可能与免疫介导有关。（1）GPI与血小板表面糖蛋白结合后发生结构改变，被血液中存在的抗体识别，引发免疫反应；（2）GPI与血小板结合后，导致拮抗剂-受体复合物空间构象改变，被肝识别，从而被肝摄取和清除［18］。发生GIT患者存在高危出血、心肌梗死复发及死亡风险。一项研究着重分析了替罗非班注射剂中的不溶性颗粒吸附血小板聚集，导致PLT下降的可能［19］。当不溶性颗粒逐渐溶解，被吸附的陈旧血小板逐渐解离，脱离吸附，使得PLT回升。研究指出，由于替罗非班溶解度低，存储过程中易产生不溶性颗粒，因此临近保质期的药物不宜使用。强烈建议生产过程的质控，并在输注过程中使用精滤输注，以滤出不溶性颗粒。使用替罗非班前、使用后2～6 h，或次日必须监测PLT。已发生GIT患者，可进行血栓弹力图检测和凝血功能检查，防止出血并发症发生。

为最大限度降低GIT发生率，本研究就药物相关GIT预测因素进行分析，结果发现年龄、吸烟史、肾功能不全为GIT的影响因素。相关研究显示，高龄是出血事件和死亡重要危险因素，年龄＞65岁患者使用替罗非班后发生GIT风险显著上升，较年龄≤65岁患者风险增加2倍以上［20］。可能由于老年患者肾功能衰退，而替罗非班主要通过肾代谢，肾功能减退导致替罗非班排泄困难，增加出血甚至死亡风险。本研究结果显示，GIT组吸烟史比例显著低于血小板未减少组，提示吸烟史可能为GIT保护因素。烟草中烟雾可以上调血小板活化因子，损伤血管内皮细胞，降低红细胞携氧能力，增加血小板聚集性，提高血液黏稠度，在一定程度上降低血小板减少风险［21］。同时提示，肾功能不全是GIT发生的独立危险因素。替罗非班主要通过肾与胆道代谢，部分患者由于肾功能不全，替罗非班滞留时间延长，影响血小板激活、聚集，增加出血并发症发生。因此，临床治疗中先对患者进行肝肾功能检查，对部分肝、肾功能不全患者可适当减少替罗非班剂量，将血小板减少控制在可接受范围。

GIT患者出血并发症常需输注血液制品，导致住院时间延长，花费增多，死亡率增加。虽然应用GPI发生GIT的概率增加，但是绝大多数患者预后良好，随停药而逐渐好转［22］。激素或免疫球蛋白是否能够快速有效逆转GIT患者的血栓或出血风险，目前尚无统一意见。本研究中干预组在应用激素和（或）免疫球蛋白干预后，PLT、PDW、MPV显著上升，血小板升高时间短于未干预组，但两组患者血小板恢复正常时间比较差异无统计学意义，TIMI血流分级与出血事件比较亦差异无统计学意义。在本研究中，即使发生重度GIT的患者，出血并发症仅为轻微出血，且均未使用血液制剂，无论应用激素或人免疫球蛋白与否，血小板均在停药后逐渐恢复正常。激素与免疫球蛋白在改善GIT方面具有一定疗效，可以迅速激活血小板活性，恢复血小板聚集功能。但由于GIT患者TIMI血流分级较低，以微小出血倾向为主，无严重出血事件，停用替罗非班后数日内患者血小板功能基本恢复，与激素和免疫球蛋白在TIMI血流分级与出血事件方面比较差异无统计学意义。因此，在临床治疗中应注意使用替罗非班的患者血小板功能变化情况，一旦出现GIT，及时停止用药，同时根据患者病情可适量给予激素或免疫球蛋白治疗。

发生GIT后输注血小板的治疗方法目前无明确推荐。在本研究中，除了纳入数据分析的患者之外，尚有2例患者因PLT降低至＜2×109/L，虽然未观察到明显的出血现象，由于考虑严重出血事件的风险，予以血小板输注治疗。而在HIT的诊治中，与血小板的下降相伴随是明确的血栓栓塞风险，需在停用肝素时立即给予有效的抗凝治疗，以降低静脉和动脉系统的血栓风险，而在未发生严重出血或具有高出血风险时避免输注血小板［23］。虽然GIT与HIT的病理生理机制尚不确定，但由于停用GPI之后可观察到血小板在短时间内升高，而无严重出血事件的发生，因此，无需积极输注血小板治疗。

随着替罗非班在ACS患者中应用增多，临床使用过程中需进行严密监测，本研究结果表明年龄、PLT基础值、肾功能不全均为GIT相关危险因素。GIT发生后应立即停止用药，可根据患者病情酌情给予激素和（或）免疫球蛋白干预。由于GIT发生率低，本研究的病例数偏低，具有一定局限性。