高尿酸血症与肾功能正常的急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗术后发生对比剂肾病的研究

仲怀琴 秦鹤锦 戴宇翔 常书福 钱菊英 葛均波

近年来，随着心血管介入诊疗技术的快速发展和广泛应用，对比剂的使用越来越普遍，因对比剂所致的对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）目前已成为仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起的医院获得性急性肾损伤的第三大常见原因［1-3］。CIN的定义和诊断标准尚不统一，目前较常用的标准是使用对比剂后24～72 h内血清肌酸酐绝对值增加44.2 μmol/L（0.5 mg/dl）以上，或较使用对比剂前的基础血清肌酸酐值增高25%以上，并排除其他原因导致的肾功能障碍［4］。而对于急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者，若发生CIN，则显著延长住院时间、增加住院期间及长期不良事件发生率和死亡率［2-3，5］。

高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是指体内嘌呤的代谢紊乱造成血液中尿酸水平升高。近年来，多项研究表明HUA与动脉粥样硬化及ACS的发生密切相关［6-7］。尽管HUA与CIN在病理机制方面密切相关，但是直接表明HUA与CIN相关性的临床证据非常有限。本研究旨在探讨HUA对于肾功能正常的ACS患者接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后发生CIN的预测意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2016年1月至2016年6月在复旦大学附属中山医院心内科住院并成功接受PCI的ACS患者共596例，根据血尿酸水平，将血尿酸水平正常的患者设为对照组（343例），将高尿酸血症患者设为高尿酸组（253例）。纳入标准：（1）入院诊断为ACS，包括急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）以及不稳定型心绞痛；（2）成功接受PCI。排除标准：（1）既往有肾功能不全病史；（2）入院血肌酸酐水平＞115 μmol/L，或基于MDRD公式估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 ml/（min · 1.73m2）；（3）有急性或慢性感染证据；（4）发病时正使用降尿酸治疗；（5）严重肝功能不全；（6）严重出血倾向。

1.2 临床资料收集

收集患者入院后的临床资料，包括一般资料、冠心病危险因素（高血压病史、糖尿病病史、目前吸烟状态等）、超声心动图数据［左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）、左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径］，此外血肌酸酐，血尿酸，糖代谢指标［空腹血糖、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1C）等］，脂代谢指标（总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇等），血常规指标（血红蛋白、白细胞计数），血白蛋白，超敏C反应蛋白等指标在患者入院后立即测量并记录结果，另外记录目前使用利尿药、血管紧张素转换酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensinⅡ receptor antagonists，ACEI/ARB）以及他汀类药物的情况。记录患者PCI后24～72 h的血肌酸酐峰值作为CIN的判断依据。

1.3 冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）结果及PCI资料

使用德国Siemens Axiom-Artis DTA和美国GE Innova 2000造影系统，经股动脉或桡动脉入径分别采用Judkins法行选择性CAG，多体位、多角度投照，充分显示病变血管。使用GE centricity AI 1000-GE Mnet （Version 4.2.7.05）进行CAG图像分析，并记录PCI相关资料。所有患者均使用低渗非离子对比剂，记录对比剂剂量。所有患者未常规接受水化治疗。按照欧洲血运重建指南在围术期给予抗凝、抗血小板治疗［8］。

1.4 相关定义

HUA定义为空腹血尿酸水平男性高于7 mg/dl，或女性高于6 mg/dl。CIN定义同前文［4］。高血压定义为体循环收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg，或正在接受降压药物治疗。糖尿病定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L，或正在接受降糖药物治疗。

1.5 统计学分析

所有数据采用SPSS 18.0软件进行处理。符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示，不符合正态分布的连续变量以中位数（最小值，最大值）表示，组间比较分别采用非配对 t 检验或秩和检验；计数资料以频数及百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用单因素相关分析探讨CIN与各变量的相关性，对P＜0.10的变量进行多因素回归分析，并通过共线性诊断排除各变量间的强共线性干扰。分别以血尿酸水平作为连续变量（模型1）及以高尿酸血症与否作为分类变量（模型2）进行单因素和多因素回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料及PCI数据情况分析

两组患者年龄、性别、高血压病、糖尿病、吸烟、冠心病史、冠状动脉旁路移植术史、LVEF、左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径、血肌酸酐、eGFR、血红蛋白、血细胞比容（hematocrit，HCT）、血白蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、HbA1C、发病前使用利尿药、ACEI/ARB以及他汀类药物情况、多支血管病变比例、置入支架数、置入支架总长度、低渗非离子对比剂剂量等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。高尿酸组超敏C反应蛋白水平［18.2（7.6，98.5）mg/L比15.9（5.2，68.7）mg/L，P=0.038］（表1）、CIN发生率（19.8%比11.4%，P=0.005）显著高于对照组，差异均有统计学意义。

2.2 logistic回归分析（表2）

以血尿酸水平作为连续变量（模型1）进行CIN相关性危险因素分析，将单因素分析中P＜0.10的变量纳入logistic多因素回归分析，因血肌酸酐水平与eGFR、Hb与HCT、糖尿病与HbA1c存在强共线性，故未纳入血肌酸酐水平和Hb，结果显示，LVEF＜50%（OR 2.57，95%CI 1.11～5.91，P=0.027）、血尿酸（OR 1.06，95%CI 1.01～1.11，P=0.015）、eGFR（OR 0.98， 95%CI 0.95～0.99，P=0.040）、HCT（OR 0.96，95%CI 0.82～0.99，P=0.031）、HbA1C（OR 1.51，95%CI 1.05～2.60，P=0.023）、对比剂剂量（OR 2.60，95%CI 1.45～4.67，P=0.001）是CIN的独立危险因素。

以高尿酸血症与否作为分类变量（模型2）进行CIN相关危险因素单因素和多因素logistic回归分析，在单因素回归分析中，年龄、性别、糖尿病、LVEF＜50%、高尿酸血症、血肌酸酐水平、eGFR、Hb、HCT、HbA1C、对比剂剂量与CIN发生显著相关；在logistic多因素回归分析中，因血肌酸酐水平与eGFR、 Hb与HCT、糖尿病与HbA1C存在强共线性，故保留年龄、性别、LVEF＜50%、高尿酸血症、eGFR、HCT、HbA1C、对比剂剂量等参加多因素回归分析显示，LVEF＜50%（OR 2.53，95%CI 1.10～5.78，P=0.028）、高尿酸血症（OR 1.77，95% CI 1.21～3.40，P=0.009）、eGFR（OR 0.98，95%CI 0.95～0.99，P=0.041）、HCT（OR 0.96， 95%CI 0.81～0.99，P=0.034）、HbA1C（OR 1.49， 95%CI 1.03～2.72，P=0.028）和对比剂剂量（OR 2.57， 95%CI 1.44～4.58， P=0.001）是CIN的独立危险因素。

3 讨论

CIN公认的高危因素包括既往肾功能不全、糖尿病、高龄、同时应用肾毒性药物、血容量不足、充血性心力衰竭，以及使用大剂量对比剂或使用离子型高渗对比剂等［9-10］。其中，基线肾功能受损是CIN的最重要危险因素，造影前肾功能状况与CIN发生率密切相关。本研究排除了既往肾功能不全患者，探讨肾功能正常的ACS患者PCI术后发生CIN的危险因素。CIN的确切发病机制尚不明确，可能与内皮细胞损伤、内皮功能障碍、肾髓质微血管收缩、肾髓质缺血性损伤以及肾小管细胞线粒体损伤、氧化应激、直接造成肾小管细胞损伤等有关［11-12］。对于ACS患者，由于全身交感神经-醛固酮系统激活，造成氧化应激、肾血流灌注不足和肾髓质缺血性损伤，因而从理论上说，ACS本身就是CIN的高危人群。

表1 两组患者临床基线资料、PCI数据情况分析

表2 对比剂肾病相关危险因素的logistic单因素与多因素回归分析

近年来，数项研究表明尿酸水平增高是CIN的新增独立危险因素［13-20］。Barbieri等［14］纳入1950例行择期或急诊CAG和（或）PCI的患者，发现尿酸水平增高与CIN的发生独立相关（OR 1.42，95%CI 1.04～1.93，P=0.026）。Liu等［15］发现，在基础肾功能正常的冠心病患者中接受PCI后，HUA显著增加CIN的发生风险（OR 5.38，95%CI 1.99～14.58，P=0.001）。Guo等［16］研究发现，与尿酸正常组相比，HUA组PCI术后对比剂相关急性肾损伤（contrast-indaced acute kidney injary，CI-AKI）的发生率显著增高（5.78% 比1.76%，P＜0.001），HUA为CI-AKI的独立预测因子（OR 1.962，95%CI 1.014～3.798，P=0.045）。Toprak等［17］和Okino等［18］也发现，在接受PCI的慢性肾病患者中，HUA与肾功能不全进展相关。Zuo等［19］荟萃分析发现，尿酸水平增高是CI-AKI发生的独立预测因子（OR 1.68，95%CI 1.38～2.04，P＜0.001），显著增加了CAG和（或）PCI术后患者的院内死亡率和肾替代治疗风险。Kanbay等［20］荟萃分析也发现，HUA是CI-AKI发生的独立预测因子（OR 2.03，95%CI 1.48～2.78，P＜0.001）。

在一些干预性研究中，同样发现降尿酸治疗可以降低CIN的发生率。Erol等［21］发现，在接受PCI的CIN高危患者中，在水化治疗基础上联合预防性使用别嘌呤醇相比单纯水化治疗可以显著降低CIN的发生率（0.0比7.5%，P=0.013）。Kumar等［22］得到相似的结果。

本研究发现去除其他因素的交互影响后，血尿酸增高是基础肾功能正常ACS患者PCI术后发生CIN的独立危险因素，与上述研究结果基本一致。尿酸水平增高可能与众多病理生理机制相关，包括激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统［23］；促进氧自由基生成、损伤血管内皮细胞、上调内皮素并下调一氧化氮合酶的表达，导致血管舒缩功能失调［24-26］；损害线粒体、溶酶体功能，引起肾小管上皮细胞和心肌细胞凋亡等［27］；促进炎性反应，导致血小板聚集黏附［28］。而这些病理生理改变同样也是CIN的危险因素。CIN与HUA在对于肾血管、微循环和肾小管的损伤方面有很多相同的病理生理机制，这可能是HUA增加CIN发生率的可能理论基础。

水化治疗是目前公认的预防CIN的有效方案，是CIN防治的关键［29］。对于基础肾功能正常的ACS患者，积极识别CIN的高危因素，特别是尿酸水平增高对CIN发生的意义，才能在围术期早期预防，充分水化治疗，从而有效降低CIN的发生率，改善ACS患者住院期间和长期预后。对于尿酸水平增高的ACS患者是否需要同时给与降尿酸治疗来降低CIN的发生率仍需更多前瞻性、干预性研究来进一步证实。