培美曲塞联合顺铂与标准TP方案用于肺腺癌患者术后化疗的近期疗效比较

张旭宇 李润浦 王艳丽 李冬杰

肺癌为全球癌症死亡事件主要原因，其组织学类型包括小细胞肺癌以及非小细胞肺癌(non small lung cancer，NSCLC)，腺癌是NSCLC最常见类型，约40%肺癌患者为腺癌[1-2]。当前，临床常采取手术治疗、化疗与放疗方式治疗肺腺癌，其中首选疗法为根治性外科手术。术后肺腺癌具有较高复发率，行辅助化疗，则能减小复发风险。多西紫杉醇联合铂类属于当前NSCLC术后标准化疗手段。培美曲塞是现代新型多靶点有效抗肿瘤药物，相较于标准方案，其治疗优势尚未明确[3-4]。本文以76例行肺癌根治术的肺腺癌患者作为研究对象，观察培美曲塞联合顺铂和标准TP方案对肺腺癌患者术后化疗的近期疗效及不良反应，为肺腺癌患者术后辅助化疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2012年3月至2014年4月我院收治的76例行肺癌根治术的肺腺癌病例纳入研究，采取抽签法将其随机分为2组，各38例。A组男性21例，女性17例，患者年龄38～68岁，中位年龄(58.17±5.94)岁；病理分化程度：低/低中分化13例，中/中高分化12例，高分化13例；N分期：N018例，N19例，N211例；术后病理分期：ⅠB期12例，Ⅱ期20例，ⅡA期6例。B组男性23例，女性15例，患者年龄37～69岁，中位年龄(57.86±5.82)岁；病理分化程度：低/低中分化15例，中/中高分化9例，高分化14例；N分期：N020例，N16例，N212例；术后病理分期：ⅠB期14例，Ⅱ期17例，ⅡA期7例。2组性别构成、平均年龄、病理分化程度、N分期及术后病理分期等一般资料水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准

①临床检查联合影像学诊断结果为肺腺癌，且接受肺癌根治术治疗；②术后病理分期属ⅠB、Ⅱ或者ⅡA期；③术后3～4周给予辅助化疗；④化疗开始前体力评分(eastern cooperative oncology group，ECOG)低于2分；⑤无化疗禁忌；⑥签署研究知情同意书；⑦获得伦理委员会认可。

1.3 排除标准

①存在其他恶性肿瘤史；②伴随急性感染、心肺肝肾相关疾病，无法耐受化疗；③过敏体质；④发生远处转移；⑤行其他抗肿瘤治疗。

1.4 方法

2组患者化疗前1周直到化疗结束后3周内均服用叶酸，400 μg/d，同时注射维生素B12，1 000 μg/次，每9周1次，且给药前1 d、当天与给药后1 d，需服用地塞米松，9 mg/d。A组实施培美曲塞联合顺铂方案：化疗第1天以静脉滴注方式给予培美曲塞，每天500 mg/m2，并于第1～3天以静脉滴注方式给予顺铂，每天25 mg/m2。B组实施TP方案：以静脉滴注方式给予多西紫杉醇，于第1天予以75 mg/m2，第1～3天，每天以静脉滴注方式给予顺铂75 mg/m2。2组方案1周期为21天，共治疗4周期。整个化疗周期结束后，患者需定期接受复查，予以3年随访，记录生存情况。

1.5 观察指标

观察2组4周期后临床疗效、3年无病生存率与中位无病生存期(DFS)、3年总生存率与中位总生存期(OS)。记录2组化疗不良反应：包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、肾毒性、疲乏、脱发、谷丙转氨酶(ALT)升高、谷草转氨酶(AST)升高、皮疹等。依据1981年WHO制定的抗癌药物不良反应分度将其分为0～Ⅳ度[5]。疗效评估参照世界卫生组织(world health organization，WHO)实体瘤疗效标准[6]分为：完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stable disease，SD)、进展(progressive disease，PD)，总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 2组近期疗效比较

化疗4周期后，A组总有效率34.21%，与B组31.58%比较，无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 2组近期疗效比较(例，%)

2.2 2组3年内生存情况比较

A组无病生存率(60.53%)、中位DFS (25.13个月)、总生存率(78.95%)、中位OS(34.75个月)与B组无病生存率(55.26%)、中位DFS (24.96个月)、总生存率(81.58%)、中位OS(35.18个月)比较，无显著差异(P>0.05)。见表2、图1与图2。

2.3 2组化疗不良反应比较

A组Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少率(5.26%)、Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少率(2.63%)及Ⅲ～Ⅳ级脱发率(7.89%)均明显低于B组(26.32%)、(15.79%)、(28.95%)(P<0.05)；其他不良反应发生情况比较无显著差异(P>0.05)。见表3。

表2 2组3年内生存情况比较(例，%)

图1 2组DFS生存曲线

图2 2组OS生存曲线

组别A组B组χ2P白细胞减少36/228/16.3330.012中性粒细胞减少37/132/63.9340.047血小板减少35/336/20.2140.644贫血35/333/50.5590.455恶心呕吐38/038/0--肾毒性38/038/0--疲乏34/433/50.1260.723脱发35/327/15.6040.018ALT升高36/237/10.3470.556AST升高36/231/70.3470.556皮疹37/136/20.3470.556

3 讨论

早期NSCLC最有效治疗方式为手术切除，但60%以上ⅠB期～ⅢA期患者术后可能因复发致死[7]。肺癌根治术的操作，尽管完整切除了能够宏观看到的肿瘤病灶，但是若手术切除病灶前即出现了微转移现象，将引起肿瘤复发。对于明确显示因为病灶微转移而产生的肿瘤复发，必须在术后采取辅助化疗对策，可在一定程度上减少复发和死亡几率。

培美曲塞属于抗叶酸制剂，具有多靶点特性，可对二氢叶酸还原酶以及胸苷酸合成酶等的活性产生明显抑制作用，导致嘌呤产物与胸腺嘧啶核苷生成物水平降低，从而干扰肿瘤组织细胞DNA合成过程，影响细胞增殖，其对多种肿瘤均能发挥抗癌功效。2008年，食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)批准培美曲塞用于NSCLC一线治疗[8-9]。多西紫杉醇一般以增强细胞微管聚合效果的方式抑制微管解聚，导致癌细胞处在M期、G2期不再进展，从而产生抗癌疗效；顺铂属于当前NSCLC临床治疗最有效药品，对患者单纯使用，有效率可达16%～20%，将其和多西紫杉醇联用，可产生协同效果，属于NSCLC患者标准化疗方案[10-12]。然而，多西紫杉醇骨髓抑制以及过敏反应等均比较严重，患者液体潴留相对突出。临床工作中，开始在肺腺癌根治术后辅助化疗过程中使用培美曲塞联合铂类方案。相较于标准方案，该类辅助化疗疗效相关大型试验报道较少。培美曲塞引起的不良反应主要和其酶抑制作用存在密切联系，骨髓抑制是其较为常见血液学毒性，通常表现为中性粒细胞减少，有时伴随血红蛋白数或者血小板数减少反应[13-16]。非血液学毒性常见表现包括疲乏、恶心呕吐、皮疹、肠胃不适、肝肾功能障碍、排便异常等。少数患者可产生感觉异常、胸痛以及黏膜炎等反应。

本组研究结果显示，2组近期治疗总有效率、3年内无病生存率、中位DFS、总生存率及中位OS比较无显著差异，与梁亚海[17]研究结论一致。说明培美曲塞联合顺铂和标准TP方案均能对肺腺癌患者术后产生一定化疗效果，且在延长患者生存率与生存期方面的效果相当。结果还显示，A组Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少率、中性粒细胞减少率及脱发率均明显低于B组，其他不良反应发生情况比较无显著差异，提示相较于TP方案，在肺腺癌患者术后化疗中采取培美曲塞联合顺铂方案，可有效减轻患者白细胞减少、中性粒细胞减少与脱发等化疗不良反应，而其他不良反应情况相似。有研究表明，培美曲塞+铂类方案耐受性好，肺腺癌患者由于不能耐受而必须降低药物剂量的只有2%～4%，可以很好完成该化方案的患者高达95%[18]。故在肺癌治疗中，培美曲塞具有良好应用前景，将其联合铂类使用，可显示出比较好的耐受性，化疗不良反应更低。

综上，培美曲塞联合顺铂和标准TP方案均能在肺腺癌术后化疗中获得一定辅助化疗效果，疗效相近，但培美曲塞联合顺铂可减轻患者化疗不良反应，在患者耐受性方面具有更大优势。