皮肤恶性黑色素瘤的临床特征及预后因素分析

余 慧 汪 洁 柳 林 杜 坤 苏江维

恶性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)是恶性程度极高的肿瘤[1]，原发灶常见于皮肤、黏膜，少数也可发生于眼、消化道等组织器官，起病隐匿，且较易发生扩散、转移，预后极差。皮肤恶性黑色素瘤(cutaneous malignant melanoma,CMM)是原发灶位于皮肤的恶性黑色素瘤，在全身恶性肿瘤中占1%～3%，近年来发病率有增长趋势[2]。CMM是具有高度侵袭性的皮肤恶性肿瘤，几乎可转移至全身任何组织[3]，其恶性程度和死亡率均居皮肤恶性肿瘤之首[4]。本研究收集了我院收治的CMM患者的临床资料，对其临床特点及预后因素进行分析，为本地区CMM的发病特点及预后评估提供一定的参考依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2008年12月至2016年8月我院收治的80例皮肤恶性黑色素瘤患者。纳入标准：①经组织病理学确诊的初治恶性黑色素瘤病例；②具有完整的病例资料。排除标准：①复发的CMM患者；②原发灶为非皮肤的MM患者；③病例资料不完整；④合并其它恶性肿瘤患者。

1.2 方法

回顾性分析80例CMM患者的性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤厚度、肿瘤有无溃疡、肿瘤分期、淋巴结转移情况、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、BRAF V600E突变、治疗方法等因素进行分析，研究其对预后生存的影响。

1.3 随访

通过查阅病历资料、电话询问及返院复查的方式进行随访，末次随访时间为2018年8月1日，随访终点为患者死亡为止或至随访截止的时间为止。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0软件建立数据库并进行统计分析。预后影响的单因素分析使用Kaplan-Meier 分析中的Log-rank检验患者生存时间的差别。预后影响的多因素分析采用Cox回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

80例患者年龄19～71岁，平均(53.31±6.35)岁，其中年龄<50岁者24例(30.0%)，≥50岁者56例(70.0%)，高发年龄集中于50～60岁；男性46例(57.5%)，女性34例(42.5%)，男女比例1.35∶1。原发病灶位于肢端者48例(60.0%)，位于躯干、头颈部等非肢端者32例(40.0%)。根据原发灶的最长径大小，≤2 cm者31例(38.75%)，>2 cm者49例(61.25%)。根据原发肿瘤浸润的深度，肿瘤厚度≤1 mm者18例(22.5%)，>1～4 mm者34例(42.5%)，>4 mm者28例(35.0%)。原发灶表面有溃疡者51例(63.75%)，无溃疡者29例(36.25%)。根据2010年恶性黑色素瘤AJCC第7版分期[5]，Ⅰ期患者有9例(11.25%)，Ⅱ期36例(45.0%)，Ⅲ期23例(28.75%)，Ⅳ期12例(15.0%)。经影像学检查或手术标本病理结果，有淋巴结转移者35例(43.75%)，无淋巴结转移者45例(56.25%)。乳酸脱酶氢(LDH)水平正常者52例(65.0%)，升高者28例(35.0%)。基因检测提示BRAF V600E突变者19例(23.75%)，无突变患者有61例(76.25%)。根据中国黑色素瘤诊治指南[4]，80例患者中，12例Ⅳ期患者因转移灶不能切除而未行手术治疗，余68例患者接受手术治疗，其中部分患者术后接受α-2b干扰素、达卡巴嗪、放疗等辅助治疗，以此分为2组，单纯手术治疗者有21例(26.25%)，术后有辅助治疗者47例(58.75%)。

2.2 总生存情况

80例CMM患者的中位生存时间为28个月，1 年、2 年生存率分别为85.0%(68/80)、58.8%(47/80)；总生存曲线见图1。

图1 80例CMM患者总生存曲线图

2.3 单因素分析

单因素分析结果提示，11组预后因子中，患者性别、年龄不是影响患者生存时间的预后因素(P>0.05)；肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤厚度、肿瘤有无溃疡、肿瘤分期、淋巴结转移情况、LDH水平、BRAF基因状态、术后是否行辅助治疗等9个因素是影响CMM患者生存预后的单因素(P<0.05)。见表1。

2.4 多因素分析

采用Cox风险回归模型对单因素分析中提示影响预后的9个指标进行多因素分析，结果显示：肿瘤厚度、肿瘤有无溃疡、肿瘤分期、BRAF基因状态是影响CMM患者生存时间的独立预后危险因素(P<0.05)。见表2。

3 讨论

皮肤恶性黑色素瘤容易发生转移，几乎可转移至全身任何组织，是侵袭性最强的皮肤恶性肿瘤。手术切除仍是CMM治疗的主要方法，原发灶的根治性切除可使早期患者获得长期的无瘤生存[6]。但CMM的恶性程度高，在临床中易误诊为脂溢性角化病、色素痣、皮肤感染等，使得部分患者错过了早期手术根治的机会，多数CMM患者就诊时已处于预后较差的晚期[7]。本研究80例CMM患者中，临床分期为Ⅲ、Ⅳ期的患者占43.75%(Ⅲ期28.75%，Ⅳ期15%)，高于西方国家的发病比率[8]。据报道，转移性恶性黑色素瘤中位生存期仅6个月[9]，我国CMM患者的5年生存率不足20%[4]，严重影响患者生命健康。因此，提高对CMM的认知及早期诊断是改善我国CMM患者生存预后的关键措施之一。

本研究对80例CMM患者进行了临床特征及预后因素分析，发现患者性别、年龄不是影响患者生存时间的预后因素。肿瘤厚度、肿瘤有无溃疡、肿瘤分期是影响CMM患者生存预后的单因素，亦是独立预后危险因素，这与既往文献研究结果相符合[10-11]。中国黑色素瘤患者中BRAF突变率约为25.9%，其中87.3%为V600E突变[4]，本研究80例CMM患者中，BRAF突变率为23.75%(19例)，其亦是CMM患者生存的独立预后危险因素，这与采用BRAF抑制剂的靶向药延长了患者的生存时间显著相关[12]。

表1 80例CMM患者的单因素预后分析

表2 Cox风险回归多因素预后分析

单因素分析中，本研究发现原发灶在肢端的CMM患者发病率较高、预后较好，可能相对于黏膜等其它位置，肢端部位发病较易发觉，也可能是CMM发于不同部位的病理特征有差异，预后才有所不同。原发肿瘤<2 cm的预后较好，可能与肿瘤浸润较浅相关[13]。有淋巴结转移者往往提示疾病已处于中晚期，即使手术可及，亦需进行淋巴结清扫，因此有研究提示淋巴结转移也是CMM患者生存预后的独立危险因素[14]。近年来有研究发现乳酸脱氢酶LDH水平升高多提示患者肿瘤负荷大、预后差，可能与高水平的LDH往往提示组织出现缺氧、易促进癌细胞生长转化相关[15]，因此张璇[14]对76例CMM患者的临床预后分析中亦提示LDH是独立预后危险因素。治疗方面，目前CMM的常用治疗方法有手术、放疗、化疗、免疫治疗等，其中手术仍是CMM的主要治疗手段。但由于术后病理分期的不同，指南建议IB期以上的患者进行术后辅助治疗以减少术后复发率、提高生存率[4]。本研究亦提示术后行辅助治疗的患者生存预后较好，但由于病例数较少，未对不同的辅助治疗方案进行分组分析。

综上所述，CMM恶性程度较高、生存率低，其中肿瘤浸润深、肿瘤表面有溃疡、临床分期较晚、BRAF V600E突变的患者预后较差。