乳腺导管原位癌与导管原位癌伴微浸润的临床病理特点及预后对比分析

孙亚冬，李连方,刘山青,李 永，崔树德

(郑州大学附属肿瘤医院 乳腺科，河南 郑州450008)

近年来，早期乳腺癌包括导管原位癌(DCIS)和导管原位癌伴微浸润(DCIS-MI)的病例诊出率逐年提高，导管原位癌伴微浸润(DCIS-MI)占全部乳腺癌约1%，占导管原位癌的10%-20%[1-3]。DCIS占乳腺癌的10%-15%，在美国的发病率为20%，往往没有典型的肿块，经常是因为钼靶提示密集钙化而就诊，有着较好的预后[4,5]，但仍有一部分导管原位癌有进展为浸润性癌的潜能，临床上导管原位癌伴微浸润并不少见，而这类病人有3%-4%可出现前哨淋巴结转移[6]，因此区分哪些导管原位癌有进展到浸润癌的潜能并探讨其危险因素，以寻找早期阻断这种因素的治疗手段对临床有重要意义。本研究通过回顾性地分析乳腺癌DCIS和DCIS-MI的病理特征，探讨其发生微浸润的高危因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析了于2008年1月到2010年10 月间在郑州大学附属肿瘤医院乳腺病诊疗中心确诊的乳腺癌患者资料。根据纳入、排除标准，共选取322例患者，其中 DCIS患者207例，DCIS-MI的患者115例，入选所有患者临床病理资料完整，排除双侧乳腺癌、男性乳腺癌。其中DCIS-MI的定义参照AJCC[2]和WHO的标准，浸润灶最大径≤1 mm，术后整体标本经两位病理医师检测，以避免遗漏微小病灶。按照NCCN指南进行手术和系统治疗，手术方式包括乳房全切和保乳手术，保乳术后常规行放射治疗，仅对于淋巴结阳性的病人行术后化疗，所有激素受体阳性的病人均行内分泌治疗。

1.2 免疫组化方法

术后完整大体标本经两位病理医师检测，标本进行连续切片。根据AJCC和WHO标准定义微浸润，必要时行免疫组化检测SMM-HC、钙调蛋白、p-63以确定有无浸润[7]。对于原发肿瘤的组织学分级参照诺丁汉组织学分级系统，根据核分裂象、细胞极性、是否合并坏死等分为低、中、高3个级别。乳腺癌分子分型参St Gallen共识分为5型[8]：Luminal A(ER>1% and PR≥20%,HER2-,Ki-67<14%)；Luminal B/HER2阴性；Luminal B/HER2阳性；HER2阳性,三阴性乳腺癌。其中ER及PR阳性的定义为>1%肿瘤细胞核染色阳性，HER2检测主要对浸润灶进行，HER2(-)或(+)为阴性，(3+)为阳性，(2+)需进一步FISH检测判断是否存在过表达。

1.3 随访

对术后所有患者进行随访，术后两年内每3个月随访1次，第3至5年，每半年随访1次。每次随访进行彩超检查(乳腺、腹部、妇科)，肿瘤血清标志物及体格检查，CT及钼靶检查每1年进行1次，骨扫描检查每1-2年进行1次。

1.4 统计方法

使用SPSS17.0统计分型软件进行处理，采用单因素和多因素logistic回归比较DCIS和DCIS-MI两组病人的年龄、月经状态、组织学分级、ER、PR、HER-2状态、肿瘤大小、腋窝淋巴结状态、分子分型等因素，两组间分子分型的差异使用χ2检验，使用Kaplan-Meier法进行生存分析，采用Log-rank法，P<0.05有统计学意义。DFS指从确诊乳腺癌到出现远处复发的时间，失访患者在分析时视为删失数据。

2 结果

2.1 患者的临床病理特征

本研究共纳入207例DCIS患者和115例DCIS-MI患者，DCIS-MI组中位年龄48岁(25至86岁)。淋巴结阳性率在DCIS组为3.8%，DCIS-MI组为4.3%；ER阳性患者分别占两组的63.8%和48.7%；HER-2阳性的患者在两组分别占19.3%和42.6%。在单因素分析中，肿瘤大小(P=0.006),尤其肿瘤为T3时(P=0.003)、HER2状态(P<0.001),ER状态(P=0.034)在两组间有显著差异(表1)，而年龄、月经状态、淋巴结转移、PR状态、Ki-67状态在两组间并无统计学差异。在多因素分析中，肿瘤大小(P=0.002)和HER2状态(P=0.001)在两组间仍有显著差异，其中DCIS-MI组HER-2阳性的比率是DCIS组的2倍余(OR2.121,P=0.002)(表2)。

2.2 DCIS-MI组与DCIS组分子分型

在207例导管原位癌中，LuminalA型96例(46.4%),LuminalB(HER2阴性)型45例(21.7%)，LuminalB(HER2阳性)16例(7.7%)，HER2阳性型24例(11.6%)，TNBC为19例(9.2%)，不确定的为49例(23.7%)。而在115例导管原位癌伴微浸润中，LuminalA型32例(27.8%),LuminalB(HER2阴性)型17例(14.8%)，LuminalB(HER2阳性)21例(18.3%)，HER2阳性型28例(24.3%)，TNBC为12例(10.5%)，不确定的为5例(4.3%)(表3)。两组患者的分子分型分布有显著统计学差异(χ2=23.164，P<0.001)(表3，图1)。

表1 两组患者临床病理指标的单因素分析

*Trend analysis.Compared with control group，*P<0.001

表2 两组患者临床病理指标的多因素回归分析

表3 两组患者分子分型的分布特点

图1 两组患者的分子分型的差异(χ2=23.164，P<0.001)

2.3 生存分析

中位随访69个月(45-91个月)，失访病人8例，失访率2.4%，两组病人均无死亡病人，DCIS-MI组和DCIS组的5年DFS分别为92.2% 和93.7%，差异无统计学意义(Log-rank，χ2=0.476，P=0.49)(图2)。

图2 两组患者的无病生存曲线(Log- rank χ2=0.476，P=0.49)

3 讨论

乳腺导管原位癌预后较好，但约有10%仍最终会发展成为浸润性导管癌，目前对其机制研究十分有限，有假设认为乳腺导管原位癌经过微浸润阶段最终发展成为浸润性癌，其中促进癌细胞突破基底膜并进入间质的原始动力和关键因素是研究的重点，随着基因芯片等技术的出现，可能会解决这一疑问，目前是否可以从临床指标及病理指标来研究这一促进其进展的高危因素，并区分出导管原位癌中有浸润潜能的一部分亚型[9,10]。

本研究比较了导管原位癌组和导管原位癌伴微浸润两组患者的临床病理指标，包括年龄、月经状态、肿瘤大小、淋巴结状态、ER、PR、HER2、Ki-67，这些指标已经成熟的运用于浸润性癌的预后预测和治疗决策上，结果发现，ER、HER2、肿瘤大小在两组的表达有显著差异。Li Wang等报道[11]，肿块越大越容易发生微浸润，与我们的研究一致，同时我们还发现，尤其是肿块大于5 cm时(T3),有显著的统计学意义(P=0.003)。既往有研究报道乳腺导管原位癌中ER/PR阳性表达较高，达50-75%，而相反的是，HER2在导管原位癌中呈高表达，达40-60%，与浸润性导管癌的20-30%相比，明显增高[12,13]。我们的研究中，导管原位癌组ER阳性为132例(63.8%)，PR阳性为117例(56.5%)，HER2阳性为40例(19.3%)，而导管原位癌伴微浸润组ER阳性为56例(48.7%)，PR阳性为57例(49.6%)，HER2阳性为49例(42.6%)，在微浸润组，代表较好预后的指标ER表达呈减低趋势(63.8% vs 48.7%)，而代表高侵袭性的指标HER2却明显地升高(19.3% vs 42.6%)，这一结果表明，ER阴性的肿瘤细胞和HER2阳性的肿瘤细胞在导管原位癌出现早期浸润时可能起了重要作用。

在多因素分析中，我们发现在预测微浸润上HER2阳性和肿瘤大小这两个指标要强于ER的阴性表达。在浸润性乳腺癌中，HER2是一个代表较差预后和较高转移复发的独立预后因子。而有趣的是，在导管原位癌中，HER2的表达明显高于浸润性癌，而且在导管原位癌伴微浸润中其表达进一步增高。这一现象表明，在早期乳腺癌中，HER2的高表达代表了一个短暂的疾病进展的阶段，这部分肿瘤有向浸润性癌转变的潜能，并可能实现从原位癌到浸润性癌的进展，而转变为浸润性癌之后，HER2的表达是否也会随之降低，仍需要进一步研究。

我们分析了导管原位癌和导管原位癌伴微浸润两组患者分子分型的分布特点，发现在DCIS组Luminal型A乳腺癌占了将近一半，共96例(46.4%)，而在DCIS-MI组，Luminal型A乳腺癌的比例明显降低，为32例(27.8%)，同时与HER2相关的两个分型的比例在DCIS-MI组明显升高，Luminal B/HER2阳性型乳腺癌在两组分别为16例(7.7%)和21例(18.3%)，尤其是在HER2阳性亚型，两组分别为24例(11.6%)和28例(24.3%)，两组患者分子分型有显著差异(P<0.001)。余科达等[14]报道，在导管原位癌、导管原位癌伴微浸润、导管原位癌伴浸润3组中，HER2阳性和TNBC亚型的比例逐渐升高，与我们的研究结果一致，也印证了HER2阳性表达在导管原位癌向微浸润进展时发挥了预测和推动作用。

目前对于导管原位癌伴微浸润的预后是有争议的，一部分研究认为，导管原位癌伴微浸润和导管原位癌相似，预后较好[15]，另一观点认为其预后要差于导管原位癌但优于浸润性癌[1,16]。我们的研究发现导管原位癌伴微浸润的预后和导管原位癌差异并不大，可能因为这两个类型的患者整体预后都较好，事件率较低的原因。

综上所述，乳腺癌导管原位癌伴微浸润并不完全相同于乳腺导管原位癌，往往伴有ER表达低、肿瘤体积较大、HER-2阳性率高等特点，尤其是T3肿瘤和HER-2阳性表达的患者进展为浸润性癌的概率更高，对于此类患者在个体化方案的制定上需要更积极的策略，需要更大样本量的研究来进一步探讨其机制。