一例儿童Leigh综合征

赵宏霞,王 杏,梁奕洋,刘海英,吴春远

(南方医科大学附属深圳市妇幼保健院PICU，广东 深圳518028)

Leigh综合征(Leigh Syndrome,LS)又称亚急性坏死性脑脊髓病(SNEM),是一种罕见的、由遗传基因缺陷导致的以脑和肌肉受累为主的线粒体疾病。其特征性表现为肌无力、慢性进行性眼外肌麻痹、智能障碍、共济失调、发作性肌阵挛、视神经病变等。典型影像学MRI表现为基底节区及脑干对称性异常信号。据目前报道，约48%至80%的患者在1岁以内发病[1,2]，幼儿期发病者少见。另外，近年国外研究显示，线粒体疾病患者中仅约7-10%可检测出线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)变异[1,3]，更鲜见合并核基因变异者。现将本院收治的一例学龄前期发病、检出线粒体DNA变异合并核基因变异(MT-TI m.4296G>A合并NUBPL c.169C>G杂合变异)的儿童Leigh综合征报道如下。

1 临床资料

患儿为3岁8月女童，因“咳嗽2周，发热2天”于2018年6月18日 18:00入院。患儿为G2P2，顺产出生，出生情况良好，无产伤，无窒息抢救史；患儿平素食欲好，体格肥胖，BMI 20.66 kg/m2(超过同性别同身高参考人群均值20%)无多饮、多尿，无夜尿增多。17个月时仍不能独自行走，目前行走呈共济失调步态，不能双脚跳；言语及语言发育：说话缓慢，可清晰发双音节词及使用1-2个简单句，对答尚切题。家族史：父母非近亲婚配，既往体健，否认肌肉及神经疾病家族史；有一胞姐，10岁，生长发育正常，既往有骨软骨瘤，其外婆有糖尿病(Ⅱ型)病史。

患儿此次病程以呼吸道感染起病，病初一般情况可，精神好、神志清醒，在院外口服药物治疗，发热无好转收入院。入院第2天出现高热难退，新出现神经系统症状、并迅速加重，表现为进行性神志抑制呈昏睡状态、不能睁眼。查体：神志呈昏睡状态，不能睁眼，心肺腹部查体无特殊，四肢肌力4级、肌张力降低。双侧膝反射正常，踝阵挛未引出，双侧巴氏征、布氏征未引出。儿童改良Glasgow评分9分(睁眼扣3分、语言扣2分、肢体运动扣1分)。立即予入PICU，予丙种球蛋白(500 mg/kg×3天)免疫支持，地塞米松抗炎，甘露醇、高渗盐水降低颅内压，亚低温冬眠治疗，左卡尼汀口服调节代谢，维生素B1、B2营养神经、补液维持电解质平衡、补碱纠酸治疗，经上述治疗后患儿意识转清，反应可，对答尚切题，但仍有低热，双眼睑下垂，双眼上视受限，无眼球震颤，不能伸舌鼓腮，四肢肌力4级、肌张力降低。双侧膝反射正常，踝阵挛未引出，双侧巴氏征、布氏征未引出，共济失调步态。

入院后血常规：WBC 14.43*10^9/L，NE 57.5%，HB 101 g/L，PLT 294*10^9/L，CRP 0.39 mg /L。血气分析：pH 7.51，pCO210 mmHg，Na+：134 mmol/L，Glu 16.9 mmol/L，Lac：5.0 mmol/L(仪器参考值<2.2 mmol/L)，HCO3-：15.3 mmol/L，BE：-12.4 mmol/L，提示高乳酸血症、代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒；肝肾功能、心肌酶、电解质检查未见明显异常；病原学检查提示肺炎链球菌抗原阳性。脑脊液检查提示Pcsf>330 mmh2O，脑脊液常规、生化、涂片及培养无异常。20/6头颅MRI提示颅内双侧基底节区、尾状核头部对称性T1WI低信号、T2WI高信号，FLAIR呈高信号，DWI呈部分高信号(见图1)。治疗后复查血气分析pH、BE、pCO2、pO2、血糖正常范围，Lac波动于1.2-1.9 mmol/L，25/6脑电图结果：背景慢，背景节律消失；清醒期全导弥漫2-3Hzδ慢波发放(见图1，2)。27/6复查头颅MR提示双侧基底节区、尾状核异常信号范围缩小，现异常信号位于双侧苍白球处。Prader-Willi综合征基因筛查未检测到Prader-Willi syndrome及Angelman syndrome关键区域(15q11-q13)的异常。全外显子基因检测未检测到与临床提示相符的致病变异。线粒体相关基因检测回报：(1)MT-TI m.4296G>A 母系(线粒体)遗传；(2)NUBPL(14q12|NM_025152.2)Exon2 c.169C>G(见图3，4)。明确诊断Leigh综合征(MT-TI m.4296G>A合并NUBPLc.169C>G杂合变异)。

2 讨论

LS由Leigh D.于1951年首次报道，是线粒体脑肌病的综合征之一。主要为细胞色素氧化酶缺乏所致，多有母系遗传史，2个月-3岁发病，少数亦有少年发病。较常见的临床表现为共济失调、肌张力低下、锥体束征。若脑干受累，可致眼肌麻痹、视力下降。少数可有精神运动性癫痫发作，病理显示双侧对称性基底节和脑干灰质核团损害。影像学MRI有特征性改变。近年来，随着基因组学、蛋白组学、医学影像学的发展，对本病的认识不断深入，使得更多的患者能够通过相关检查及早诊断[3]。综合在线人类孟德尔遗传数据库(Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM #25600)及文献报道，归纳本病定义为：由遗传基因缺陷导致线粒体功能障碍，而引起的一组进行性神经退行性疾病，影像学上多表现位于壳核、基底节或脑干的双侧对称的长T2及高DWI信号，影像学改变具有特征性及诊断价值[4,5]。

图1 头颅MRI结果：双侧基底节区T2WI高信号，DWI部分高信号

图2.1 脑电图-清醒状态 图2.2 脑电图-睡眠状态

图3 患儿脑脊液线粒体基因位点验证：m.4296G>A变异，杂质性携带，变异比例约 88.5%

图4 患儿母亲血液线粒体基因位点验证：m.4296G>A变异，杂质性携带，变异比例约6.77%

该例患儿临床表现、血生化结果及影像学检查结果均符合典型LS表现，结合线粒体病相关基因检测结果，患儿存在MT-TI m.4296G>A突变，已有文献报道此变异与线粒体功能障碍有关[6,7]，本病例LS诊断可以明确。另外，本病例合并核基因Nucleotide-Binding Protein-Like Protein(NUBPL，OMIM*613621)c.169C>G变异，该变异为错义突变(预计会使所编码蛋白质的第57位氨基酸由Leu变为Val)。NUBPL基因所编码的铁-硫蛋白与线粒体呼吸链复合物I的正常组装有关[8]，已有报道，邻近位点(c.166)变异可导致LS样影像学改变[9]，推测该变异亦为可能致病性变异，但其生物学影响仍需进一步研究。

目前发现，LS绝大多数是由核基因或线粒体基因中编码合成各大分子复合物的某一基因发生点突变，导致线粒体呼吸链中所需的生物大分子出现功能障碍而引起的。常规治疗方案为补充外源性的辅酶Q10及其衍生物、维生素、丙酮酸酯，生酮饮食等[4]。有研究显示，血浆置换及丙种球蛋白的序贯治疗可以改善临床症状[10]。另外低氧疗法[11]、mTOR信号转导通路抑制剂[12]、腺病毒相关载体(Adenovirus Associated Virus，AAV)介导的基因疗法[13]等新型疗法试验及动物研究也取得了不同程度的进展，目前为止尚未应用到临床。

本病根据发病年龄、临床表现不同有不同分型，各分型预后不尽相同，相同分型、临床表现相近但基因突变位点不同者的疗效及预后亦有差别，但总体预后不良，国内目前尚未见本病流行病学的多中心研究，杨艳玲等回顾性分析65例患者，病死率为38.4%[14]，死因均为急性或进行性的呼吸衰竭，其中60%(15/25)死于2岁之前；Sofou K.等基于130例患者的多中心回顾性研究观察到与此相近的病死率(39%)[2]，死亡病例年龄中位数为2.4岁，主要死因为呼吸相关的并发症。部分青少年或成年发病的患者病情可稳定数年，随着疾病进展出现脑干损伤后病情恶化，最后因中枢性呼吸衰竭而死亡[15]。本例患儿目前由于病情进展，不能讲话及行走，生命体征尚平稳。期待临床有效药物尽早研发，以改善此类疾病患儿的远期预后。