老年男性乳腺癌患者临床病理特征及预后分析

孔源，潘婷婷，陈昭琳，马小鹏，邓福生

[中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)，a 普外科,b 甲状腺乳腺诊疗中心，合肥230001]

男性乳腺癌(MaBC)是一种罕见的恶性肿瘤，占所有乳腺癌以及男性恶性肿瘤的比例均不足1%,常发生于60岁以上老年男性。MaBC在非洲发病率较高，亚洲较低，具有一定的地区差异，在我国总体发生率较低，但近年来其发病率有上升的趋势[1-3]。目前国内外对于MaBC的诊治主要参考女性乳腺癌，但两者的临床病理特征、预后以及诊治均存在一定差异，本研究回顾性分析了38例老年MaBC患者临床病理资料，探讨影响MaBC患者预后的相关因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集自2008年1月1日至2016年12月31日在我院普外科就诊的老年MaBC患者病历资料，年龄均超过60岁，接受乳腺癌根治或者改良根治术，术后经组织学病理证实系浸润性乳腺癌，所有患者术前未接受新辅助化疗或者放疗等辅助治疗，术中及术后无大出血等严重并发症。收集患者临床病理资料包括年龄、肿瘤大小、肿瘤组织学分级、TNM分期、发生部位、手术方式、淋巴结转移情况、激素受体、CerbB2以及Ki-67%表达情况、术后辅助治疗以及复发情况等。所有患者临床、病理资料完整。

1.2 随访 所有患者从手术后开始随访至2017年12月31日或者死亡，记录无病生存期和总生存期。无病生存期(DFS)定义为从手术之日至影像学证实的肿瘤复发或者转移，或者由于任何原因导致的死亡的时间。总生存期(OS)定义为从手术之日到因任何原因所致死亡的时间或者随访截止。所有患者随访资料完整。

1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank检验用于分析各变量与生存预后的关系，多因素分析采用COX比例风险模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 38例患者的临床病理资料见表1。所有患者均因发现无痛性乳房肿块就诊，肿瘤均位于中央区，浸润性导管癌35例(92.1%)，黏液腺癌3例(7.9%)。16例(42.1%)患者伴有腋窝淋巴结转移，1～3枚淋巴结转移的有9例(23.7%)，4枚及以上淋巴结转移有7例(18.4%)。分子分型上，Luminal A型9例(23.7%)，三阴性乳腺癌4例(10.5%)。

表1 38例男性乳腺癌患者临床病理特征[例(%)]

注：ER为雌激素受体，PR为孕激素受体，HER-2为人表皮生长因子受体2，下表同

表2 38例男性乳腺癌总体生存期和无病生存期的单因素分析

注：DFS为无病生存期，OS为总生存期，下表同

表3 38例男性乳腺癌DFS以及OS的多因素分析

2.2 治疗情况 所有患者均接受手术治疗，其中24例(63.2%)患者接受改良根治术，14例患者(36.8%)接受传统乳腺癌根治术，术后30例患者(78.9%)接受了辅助化疗，化疗方案周期为4～8次，方案以表柔比星、环磷酰胺或者紫衫类药物为主。22例患者(57.95%)因为腋窝淋巴结转移或者肿瘤超过5cm接受了局部放疗，34例(89.5%)患者接受了内分泌治疗，均口服他莫昔芬治疗，治疗周期3～5年。

2.3 局部复发以及远处转移情况 17例患者术后出现复发或者转移，其中局部胸壁复发以及腋窝淋巴结转移9例(23.7%)，另8例患者(21.1%)出现远处转移，转移部位主要包括肺(4例)、肝脏(6例)、骨(4例)以及脑(1例)。

2.4 生存情况及预后相关因素分析 截至2017年12月31日，所有患者随访时间为15～116.5个月，中位随访时间为58个月。单因素分析各临床病理因素与患者DFS与OS关系发现，肿瘤大小、TNM分期、腋窝淋巴结是否转移、激素受体ER与PR表达、术后放疗和内分泌治疗等均显著影响患者的DFS和OS(见表2)。进一步使用COX回归多因素分析发现TNM分期和腋窝淋巴结是否存在转移可以作为男性乳腺癌患者DFS和OS的独立预测因子(见表3)。

3 讨论

MaBC发病率较低，与女性乳腺癌发病年龄呈双峰分布不同，MaBC常发生于60岁以上老年人，其平均发病年龄较女性晚5～10年[4]。MaBC患者激素受体阳性表达率显著高于女性[5-6]，美国癌症中心SEER数据库中1973年至2005年的2600例MaBC患者中，92.4%ER表达阳性[4]。

MaBC的治疗原则主要参照女性乳腺癌以手术为主，化疗、放疗以及内分泌治疗为辅的综合治疗模式[7]。由于男性乳房较小，病程长，就诊时肿瘤多侵犯胸大肌，既往多进行乳腺癌根治术，而随着早期诊断率的提高，大多数患者就诊时TNM分期为Ⅰ或Ⅱ期，且无腋窝淋巴结转移，手术范围逐渐减小，改良根治术的地位在不断提高。有研究统计目前70%的MaBC患者接受改良根治术，行根治术者占8%～30%，单纯乳腺切除5%～14%，乳房肿块切除联合局部放疗的仅占1%～13%[7]。在本研究中，63.2%的患者接受了改良根治术，结果发现手术方式对于患者的DFS以及OS无显著影响，这与目前国内外多项研究结果一致，因此，对于早期MaBC患者实施改良根治术是安全可靠的。早期MaBC患者前哨淋巴结活检的结果可以参照女性乳腺癌处理，而MaBC易通过腋窝淋巴结转移，且前哨淋巴结活检阳性率显著高于女性患者，因此，高危患者多施行腋窝淋巴结清扫术[8]。本研究中 38例患者，均进行了腋窝淋巴结清扫，其中16例(42.1%)患者腋窝淋巴结存在转移，1～3枚淋巴结转移的有9例(23.7%)，4枚及以上淋巴结转移有7例(18.4%)。单因素以及COX回归分析均发现腋窝淋巴结是否转移对于MaBC患者的DFS和OS均有显著性影响。MaBC化疗原则主要参考女性乳腺癌，目前普遍认为MaBC能从化疗中获益。在本研究中发现，接受放疗的患者具有更好的DFS和OS。对于术后放疗，目前主要是参照女性乳腺癌NCCN放疗指南进行，即使如此，由于男性乳房较小，皮下脂肪组织量少，肿瘤易侵犯乳头以及胸肌、局部复发率高，依然有30%以上的临床医生建议对于腋窝淋巴结阴性的MaBC患者术后常规辅助放疗[9]。

MaBC的内分泌治疗首选他莫昔芬，疗程至少为5年，研究表明至少5年的他莫昔芬治疗可以显著提高患者OS[10]，NCCN指南不推荐直接使用芳香化酶抑制剂，不能完全参照女性乳腺癌内分泌治疗原则。男性的内分泌环境非常复杂，80%的雌激素来自于睾丸和肾上腺产生的雄激素的芳香化作用，其余20%则直接由睾丸产生[11]。有研究给予正常成年男性口服芳香化酶抑制剂如来曲唑、阿那曲唑等，可以通过下丘脑-垂体-性腺轴反馈性促进体内卵泡雌激素FSH和黄体生成素LH的显著升高，从而导致睾酮的水平明显增高[12]。目前缺乏大样本多中心研究证实芳香化酶抑制剂联合药物对于MaBC的疗效，因此，在最新的St Gallen共识中，不推荐早期MaBC患者使用芳香化酶抑制剂[13]。氟维司群是一种新型的雌激素受体拮抗剂，研究发现在女性乳腺癌中的应用安全有效。目前少量的回顾性研究或者病例报告分析氟维司群作为二线或者三线药物在晚期或者转移性MaBC中的应用，结果发现其可以获得较高的疾病控制率(74%)，但对于OS的影响较小，推测氟维司群可能可以作为激素受体阳性的转移性MaBC的治疗选择，但需要更大样本量多中心的研究来证实[14-15]。

综上所述，MaBC发病率较低，多数患者年龄较大，病理类型以浸润性导管癌为主，激素受体阳性率较高，HER-2阳性表达者较少。腋窝淋巴结是否转移以及TNM分期可能是影响老年MaBC预后的独立危险因素。因此，早期诊断以及积极采取以手术为主的综合治疗措施对改善患者预后具有重要意义。