艾司西酞普兰联合奥卡西平治疗癫痫合并抑郁的临床疗效

卜豪英， 王 冰

1. 河南大学河南省人民医院神经内科，郑州 450000 2. 河南大学医学院，郑州 450000

癫痫为常见精神系统疾病之一，主要因脑神经元异常放电导致，且大部分患者多伴有抑郁症状。癫痫临床表现有单纯部分发作、复杂部分发作、失神发作或持续发作等。癫痫是一种慢性疾病，病程较长，患者容易产生悲观心理，进而影响其日常生活及加重家庭经济与精神负担[1]。目前，临床主要通过药物控制癫痫发作，其中，艾司西酞普兰能选择性抑制5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再摄取，改善患者抑郁状态，对控制癫痫发作有一定效果，但长期服用易导致不良反应。临床研究[2]表明，多种药物共同治疗癫痫可提高疗效；奥卡西平作为新型神经性药物，可控制癫痫发作。我院近年来采用艾司西酞普兰联合奥卡西平治疗癫痫合并抑郁症患者，取得了满意效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年7月至2016年7月我院收治的癫痫合并抑郁患者126例。纳入标准：(1)所有患者经脑脊液检查、神经影像学检查、神经病理学检查等确诊，诊断符合中华医学会神经病学分会癫痫与脑电图学组制定的癫痫标准[3]；(2)汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)评分>17分，即存在中度以上抑郁症状；(3)年龄21～69岁；(4)患者及家属签署知情同意书。排除标准：(1)合并严重心、肝、肾功能不全者；(2)假性癫痫发作者及有癫痫家族史者；(3)合并其他中枢神经系统疾病者；(4)近3个月内使用其他抗癫痫、抗抑郁药物者；(5)存在艾司西酞普兰与奥卡西平禁忌证者；(6)妊娠期以及哺乳期妇女；(7)有自杀倾向者。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

采用随机数字表法将研究对象分为观察组与对照组，每组63例。对照组男性39例，女性24例；年龄25～67岁，平均年龄(38.42±4.76)岁；病程3～19年，平均病程(9.27±2.83)年；中度抑郁41例，重度抑郁22例。观察组男性33例，女性30例；年龄21～69岁，平均年龄(37.68±4.93)岁；病程2～17年，平均病程(9.31±2.74)年；中度抑郁45例，重度抑郁18例。两组患者年龄、病程、抑郁程度差异无统计学意义。

1.2 治疗方法 两组患者均给予常规抗癫痫治疗，并每日检测血常规、尿常规以及肝肾功能相关指标。在常规治疗基础上，对照组采用艾司西酞普兰(山东京卫制药有限公司，生产批号：20150518，规格：10 mg/片)治疗；观察组采用艾司西酞普兰联合奥卡西平(Novartis Pharma Schweiz AG，生产批号：20130115，规格：0.3 g/片)治疗。艾司西酞普兰起始剂量为10 mg/次，1次/d；1周后可增至20 mg/d，分早晚2次口服。奥卡西平起始剂量为300 mg/d，2次/d；若无不良反应，可维持剂量1 000～1 500 mg/d。所有患者均连续接受8周治疗。

1.3 观察指标 (1)比较两组患者临床疗效。根据癫痫发作次数拟定疗效评定标准。显效：癫痫发作次数减少≥80%；有效：癫痫发作次数减少≥50%；无效：癫痫发作次数减少<50%。有效率=(显效+有效)/总例数×100%。(2)比较两组患者治疗前后抑郁以及焦虑评分，分别采用HAMD及汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)评定[4-5]。HAMD评分≤7分为无抑郁症状，8～17分为轻度抑郁，18～24分为中度抑郁，≥25分为重度抑郁；HAMA评分<6分为无焦虑症状，7～14分为可能有焦虑，15～21分为肯定有焦虑，22～29为肯定有明显焦虑，>29分为可能有严重焦虑。HAMD与HAMA评分分值越高，均表示患者相关症状越严重。(3)比较两组患者5-HT1A受体、多巴胺(dopamine，DA)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)。采用高效液相色谱法检测脑脊液DA水平；采用酶联免疫吸附剂测定5-HT1A受体与TNF-α水平。(4)观察并比较两组患者不良反应发生情况，包括口干、上呼吸道感染、失眠、轻度躁狂。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者显效47例、有效14例，有效率为96.83%；对照组显效21例、有效28例，有效率77.78%。观察组治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01，表1)。

表1 两组患者临床疗效比较 N=63,n(%)

*P<0.01与对照组比较

2.2 两组患者治疗前后HAMD与HAMA评分比较 两组患者治疗前HAMD与HAMA评分差异无统计学意义。治疗后，观察组HAMD(t=11.008)与HAMA(t=6.125)评分均低于对照组(P<0.001，表2)。

2.3 两组患者治疗前后5-HT1A受体、DA、TNF-α水平比较 两组患者治疗前5-HT1A受体、DA、TNF-α水平差异无统计学意义。治疗后，观察组5-HT1A受体、DA高于对照组，TNF-α低于对照组，差异有统计学意义(P<0.001，表3)。

2.4 两组患者不良反应比较 观察组有9例发生不良反应，发生率为7.94%；对照组有5例发生不良反应，发生率为14.29%。两组不良反应发生率差异无统计学意义(表4)。

表2 两组患者HAMD与HAMA评分比较 N=63，分

HAMD：汉密尔顿抑郁量表；HAMA：汉密尔顿焦虑量表.*P<0.001与治疗前比较;△P<0.001与对照组比较

表3 两组患者治疗前后5-HT1A受体、DA、TNF-α比较 N=63，ρB/(pg·mL-1)

5-HT1A:5-羟色胺1A; DA:多巴胺; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α.*P<0.001与治疗前比较;△P<0.001与对照组比较

表4 两组患者不良反应比较 N=63，n(%)

3 讨 论

近年来，神经发育迟缓、自闭症、睡眠障碍发生的增加及生活压力的增大等导致癫痫合并抑郁的发生率不断升高[6]。癫痫发生机制主要为：细胞外离子浓度改变、轴突末梢异常放电使神经元兴奋性升高；病灶处神经元减少[7-8]。癫痫发作时，患者常出现短暂意识丧失，严重降低患者的生活质量。而对于癫痫合并抑郁症患者，其治疗目的除控制癫痫发作，还应当改善其抑郁状态，以提高其治疗依从性，缓解焦虑、抑郁等负性情绪，使患者精神状态恢复。

5-HT1A受体与癫痫合并抑郁有密切联系，而艾司西酞普兰可抑制中枢神经系统中5-HT的再摄取，且对血小板上5-HT转运体蛋白具有较好的亲和性[9]。同时，艾司西酞普兰对去甲肾上腺素及DA的再摄取作用较弱，且对Na+、Cl-及Ca2+等多种离子通道无作用，故具有较强选择性，对肝肾及心血管系统影响较小，有利于改善心率[10-11]。因此，艾司西酞普兰可用于治疗癫痫合并抑郁。但是，艾司西酞普兰长期服用可引起口干、恶心、便秘等不良反应，需与其他具有较好疗效的抗癫痫、抗抑郁药物结合使用[12]。

奥卡西平作为第2代抗癫痫药物，且为卡马西平的代谢衍生物。与第1代抗癫痫药物相比，奥卡西平疗效更显著、药物代谢动力学良好，且患者耐受性更好，在治疗癫痫中得到广泛应用[13]。奥卡西平自身无药物活性，经机体中芳香酮降解酶代谢为10-单羟基衍生物。该衍生物通过阻断电压敏感钠通道等，防止神经元反复放电，抑制神经细胞膜过度兴奋，进而发挥抗癫痫作用[14]；还可以抑制Ca2+通道激活，阻断神经递质传递，控制患者癫痫反复发作[15]。奥卡西平与其他药物间交叉影响较小，对联合药物的限制较少，且采用口服方式，起效快、吸收好，因此能够在较短时间内达到血浆稳定浓度，减少癫痫发作次数，提高治疗效果。

本研究结果显示，观察组患者总有效率为96.83%，高于对照组(77.78%，P<0.001)，提示该类患者应用艾司西酞普兰联合奥卡西平能提高艾司西酞普兰治疗癫痫的疗效，促进患者恢复，提高其生活质量。治疗后，观察组患者HAMD与HAMA评分均低于对照组(P<0.001)，表明2种药物联合可更好地改善患者抑郁、焦虑症状。艾司西酞普兰联合奥卡西平可阻断去甲肾上腺素及DA再摄取、改善单胺类递质及炎症因子水平，还可以改变电压离子通道结构，进而达到抗癫痫作用。此外，观察组患者总不良反应发生率为7.94%，低于对照组(14.29%)，虽然差异无统计学意义，但仍提示艾司西酞普兰联合奥卡西平较单用艾司西酞普兰不良反应少，安全性较好。

综上所述，艾司西酞普兰联合奥卡西平可提高单药治疗癫痫的疗效，并能更好地改善癫痫合并抑郁症患者的抑郁、焦虑情绪，改善血清5-HT1A受体、DA、TNF-α水平，用药安全性较好，可作为治疗癫痫合并抑郁的重要选择。但是，本研究样本量较少，结果可能存在偏倚。后续研究中须增加样本量，提高研究精确性。