伴临床可疑快速眼动期睡眠行为障碍的帕金森病患者的临床表型分析

吴 丽， 和 青， 赵 蕾， 姜春燕， 陈 伟， 董幼镕， 刘建仁

上海交通大学医学院附属第九人民医院神经内科, 上海 200011

快速眼动期睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)是帕金森病(Parkinson disease, PD)患者常见的非运动症状之一，与PD的发生发展密切相关。RBD不仅可先于运动症状而出现，也可出现在运动障碍期，影响PD患者的生活质量。临床流行病学研究[1-12]发现，14.6%～61.2%的PD患者存在RBD。伴有RBD的PD患者常具有特殊的临床表型，然而国内相关研究较少。因此，本研究拟通过详细的神经心理学评估，调查110例PD患者临床可疑RBD(clinical possible RBD，cpRBD)的发生率及其对患者主要运动症状、其他非运动症状及主要运动并发症的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续收集2017年1月至2018年6月在上海交通大学医学院附属第九人民医院神经内科帕金森病专病门诊就诊的110例PD患者。PD由长期从事运动障碍病诊治的专科医师根据2015年国际运动障碍协会(Movement Disorder Society, MDS)[13]及2016年中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制订的标准[14]确诊。本研究通过上海交通大学医学院附属第九人民医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 评估指标

1.2.1 人口统计学资料 收集患者年龄、性别、文化程度、发病年龄、病程、家族史、近1个月用药情况等基本资料，并计算每日左旋多巴等效剂量(levodopa equivalent dose, LED)[15]。

1.2.2 运动症状评估 采用Hoehn-Yahr (H-Y)分期及统一帕金森病评定量表第3部分(UPDRS-Ⅲ)反映患者的运动功能，“开”期评定。UPDRS-Ⅲ中22～26项目的左右侧总分相差2分及以上可确定主要受累侧。震颤均分(项目20～21的总分/4)/少动-强直均分(项目22～27及31的总分/15)>1.0为震颤主型；震颤均分/少动-强直均分<0.8为少动-强直型；0.8≤震颤均分/少动-强直均分≤1.0为混合型[16]。应用冻结步态问卷(FOG-Q)评估患者的冻结步态情况。

1.2.3 非运动症状评估 采用帕金森病非运动症状问卷筛查量表(non-motor symptoms questionnaire, NMSQ)[17]、帕金森病自主神经功能评定量表(SCOPA-AUT)[18]、16项嗅觉气味识别能力检测(SS-16)[19]、RBD筛查量表(RBDSQ)[20]、17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)[21]、简易精神状态检查表(MMSE)、蒙特利尔认知评估基础量表中文版(MoCA-B)[22]评估患者的自主神经功能、嗅觉、抑郁状态及认知情况。其中，SS-16<8.3分，为存在嗅觉减退[23]；RBDSQ>5分，为存在cpRBD[20]；HAMD-17≥8分，为存在抑郁症状[21]。慢性便秘的诊断依据罗马Ⅲ标准[24]。根据患者是否存在cpRBD，将110例患者分为伴cpRBD组和不伴cpRBD组。

1.2.4 主要运动并发症 结合UPDRS量表评分和患者的临床表现，由运动障碍病专科医师判断患者是否存在主要运动并发症，包括剂末现象及异动症。

2 结 果

2.1 人口学特征 110例PD患者中，101例H-Y分期为1～2.5，占91.8%；27例(24.5%)为首诊PD，未用药；40例(36.4%)患者伴发cpRBD，其中30例(75%)患者cpRBD症状先于运动症状出现。结果(表1)表明：与不伴cpRBD组相比，伴cpRBD组男性比例更高(77.5%vs52.9%，P=0.014)；两组间年龄、起病年龄、病程、运动障碍病家族史及受教育程度差异无统计学意义。

2.2 两组患者运动症状及并发症比较 结果(表2)表明：两组患者运动症状的严重程度(H-Y分期、UPDRS-Ⅲ评分)、运动亚型以及主要运动并发症发生率差异无统计学意义。

表1 伴及不伴cpRBD的PD患者人口学特征的比较

cpRBD：临床可疑快速眼动期睡眠行为障碍; PD：帕金森病；LED:左旋多巴等效剂量

表2 伴及不伴cpRBD的PD患者运动症状表型的比较

cpRBD: 临床可疑快速眼动期睡眠行为障碍; PD：帕金森病；FOG：冻结步态筛查量表

2.3 两组患者非运动症状比较 结果(表3)表明：与不伴cpRBD组相比，伴cpRBD组患者NMSQ评分及SCOPA-AUT评分更高，嗅觉减退、抑郁症状及慢性便秘患者比例更高(P<0.05)。两组患者总体认知功能(MMSE、MoCA-B评分)差异无统计学意义。

表3 伴及不伴cpRBD的PD患者非运动症状表型的比较

cpRBD：临床可疑快速眼动期睡眠行为障碍; PD：帕金森病；NMSQ：非运动症状问卷筛查量表；SS-16：16项嗅觉气味识别能力检测； SCOPA-AUT：帕金森病自主神经功能评定量表; HAMD-17：17项汉密尔顿抑郁量表；MMSE：简易精神状态检查表; MoCA-B：蒙特利尔认知评估基础量表中文版

2.4 多因素分析结果 将单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量，伴cpRBD作为因变量，进行二元logistic回归分析，结果(表4)显示：男性[OR=3.541, 95%置信区间(CI) 1.269～9.877,P=0.016]、抑郁症状(OR=5.365, 95%CI 1.161～11.470,P=0.027)、高SCOPA-AUT评分(OR=1.098, 95%CI 1.005～1.200,P=0.038)为PD患者伴cpRBD的独立相关因素。

表4 PD患者伴cpRBD的独立相关因素分析

PD：帕金森病； cpRBD：临床可疑快速眼动期睡眠行为障碍; NMSQ：非运动症状问卷筛查量表；SS-16：16项嗅觉气味识别能力检测； SCOPA-AUT：帕金森病自主神经功能评定量表; HAMD-17：17项汉密尔顿抑郁量表

3 讨 论

对于PD患者，非运动症状较运动症状对患者生活质量的影响更大，因此，近年来越来越受到关注[25]。本研究共纳入110例经神经心理学评估的PD患者，结果发现约36%的患者存在cpRBD，伴cpRBD者男性更多见、非运动症状受累更严重，其中男性、抑郁症状及自主神经功能受累为PD患者伴cpRBD的独立相关因素，而运动症状严重程度及运动亚型与患者是否伴发cpRBD无关。

有关PD患者中RBD发生率的调查结果异质性较大(14.6%～61.2%，表5)，可能与入组对象、样本量、研究方法及评估手段等因素有关，其中可能以RBD的评估方法影响最大。RBD的评估工具包括睡眠障碍国际分类修订版(ICSDR)、快速眼动期睡眠行为障碍量表(RBDSQ)、多导睡眠监测(PSG)。其中，PSG监测最客观、准确，但其不适用于大样本的流行病学调查。RBDSQ操作简便，且灵敏度在90%以上(与金标准PSG相比)，目前应用较为广泛[26]。本研究中，cpRBD的发生率(36.4%)与大部分基于RBDSQ的调查结果[1-12]相符合。

表5 近10年PD患者cpRBD的发生率及临床特征相关文献

PD：帕金森病； cpRBD：临床可疑快速眼动期睡眠行为障碍; LED：左旋多巴等效剂量；ICSD-R:睡眠障碍国际分类修订版； RBDSQ：快速眼动期睡眠行为障碍量表；PSG:多导睡眠监测

多项研究提示，PD伴cpRBD患者的自主神经功能受累更严重。Braak分期提示特发性PD最早起源于迷走神经背核及下位脑干，其功能障碍可导致RBD及自主神经功能障碍[27]。Sorensen等[28]基于睡眠及心电监测的研究发现，与健康对照组相比，RBD及PD患者均存在觉醒及腿动诱发的心率变异性的减少，其中以PD伴RBD患者更明显，提示PD伴RBD患者自主神经功能受累更严重。心肌影像学研究[29]发现，与不伴RBD的PD患者相比，伴RBD的PD患者心脏间位碘代苄胍(MIBG)摄取率的下降更明显，提示RBD患者存在心脏交感神经功能减退。上述研究提示，伴RBD的PD患者自主神经功能受累可能与α-突触核蛋白异常沉积有关。

本研究发现，伴cpRBD的PD患者抑郁症状更为多见，与多项研究[8-9,12]结果相一致，提示PD患者RBD与抑郁关系密切。其可能的原因为：(1)两者均为下位脑干受累的表现[27]；(2)神经黑色素显像研究[30-31]发现，特发性RBD与PD伴发RBD患者蓝斑/蓝斑下区复合体的信号强度均下降，而此区域是五羟色胺能神经元胞体聚集的部位，其功能障碍可导致抑郁症状。

本研究发现，PD伴cpRBD患者以男性更多见，与研究[1-2,12]报道相一致。但亦有研究[3-11]未发现该类疾病明显的性别差异。因此，两者的相关性有待进一步确认。有研究[4,10]发现，PD伴RBD的患者更易出现痴呆、幻觉等神经精神症状，而本研究没有相关发现，可能与入组对象(24.5%的患者为首诊、未用药，91.8%的患者为早期PD，H-Y分期为1～2.5期)有关，因此，RBD与痴呆、幻觉等的关系仍有待进一步的随访研究证实。

综上所述，本研究为横断面研究，发现伴cpRBD的PD患者以男性居多，抑郁症状及自主神经功能受累更严重，为进一步调查RBD对PD疾病的预测作用提供了参考。本研究的不足之处在于：(1)RBD的诊断基于RBDSQ，而非PSG；(2)单中心数据，样本量偏小。今后将结合功能神经影像及体液、电生理等生物标志物进一步探讨RBD的发病机制及其在PD发生发展中的作用。