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利福昔明联合肠菌移植治疗腹泻型肠易激综合征的临床疗效及安全性

2019-05-21吴盛迪刘韬韬沈锡中

中国临床医学 2019年2期
关键词:评量基线菌群

郑 鋆, 吴盛迪, 董 玲, 刘韬韬, 蔡 瑜, 沈锡中

复旦大学附属中山医院消化科,上海 200032

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种功能性疾病,表现为反复发作的腹痛或腹部不适伴有发作时排便异常。我国以腹泻型IBS(IBS-D)多见[1]。 IBS虽然不危及生命,但严重影响患者生活质量,是消化科门诊常见的就诊原因之一。目前,IBS的治疗以对症处理为主,但效果不理想。IBS病因复杂,肠道微生态在疾病中的作用近年来逐渐受到重视[2-3],其中针对肠道微生态的治疗手段,如利福昔明和肠菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT),都取得了一定疗效。其中,利福昔明的总体有效率约为40%[4],在美国已被批准其用于IBS的治疗;而FMT虽以分散的病例报道为主[5-6],但作为重建肠道微生态有效的手段之一,也具有潜在的IBS治疗价值。

利福昔明是一种口服不吸收抗生素,目的是清除肠道内的异常菌群,根据治疗目的不同对应不同的剂量及疗程。美国TARGET研究中推荐利福昔明单独用于IBS的剂量为550 mg,每日3次,疗程14 d[7];肝性脑病相关研究推荐的治疗剂量为550 mg,每日2次,疗程6个月[8];药品说明书中用于治疗旅行者腹泻的用量为200 mg,每日3次,疗程3 d。利福昔明和肠菌移植的序贯联合,有望进一步提高IBS-D的治疗成功率。本研究对此进行初步探索。

1 资料与方法

1.1 研究设计 选择2016年4月—10月在本院接受利福昔明和肠菌移植联合治疗的患者,进行前瞻性病例自身对照研究。患者先口服利福昔明3 d,而后留置小肠营养管进行FMT。无论治疗是否有效,研究终点均为治疗后6个月。研究获得复旦大学附属中山医院伦理委员会批准。

1.2 患者入选标准 (1)18~65岁,性别不限;(2)符合Rome Ⅲ诊断标准,且2年内肠镜检查无异常;(3)入组时症状明显:腹痛或腹部不适,1周内≥2 d),程度不限; 1 d中有1次或以上粪便性状为Bristol 6/7型,且1周内≥2 d;(4)可定期随访,并签署知情同意书。

1.3 FMT方法 研究统一选用经过筛查的匿名健康志愿者提供的肠菌。取新鲜粪便标本,经充分溶解和精细过滤,经小肠营养管途径实现移植(置管由两名固定的内镜医师完成)。移植当日给予患者抑酸、止吐等预处理。移植后1~2 d无特殊不良反应即可出院[9-10]。

1.4 随访及疗效评价体系 研究设基线,出院前,治疗后2周、1个月、2个月、3个月、6个月共7个随访点。每个时间点通过电话或面谈的方式联系患者。

1.4.1 IBS相关指标 评价IBS总体评分、腹痛、腹胀/腹部不适、排便急迫感、日均排便次数、排便性状。前3项取0~10分制,第4项取0~3分制,得分与疾病程度成正比;排便次数取访视前1周的日均值;排便性状根据Bristol分型。前5个单项的治疗有效性定义为得分较基线下降至少30%;最后1项的治疗有效性定义为粪便分型平均能够达到5型及以上。将“治疗有效者”定义为必须至少同时包含腹痛、腹胀/腹部不适2项指标中的1项及排便次数、排便性状2项指标中的1项改善。

1.4.2 心理评价 IBS共病焦虑、抑郁等心理障碍常见[11],而肠道菌群与神经系统之间亦关联密切[12],故采用焦虑自评量表(self-rating anxiety scale, SAS)、抑郁自评量表(self-rating depression scale, SDS)和医院焦虑抑郁量表(hospital anxiety and depression scale, HADS)进行心理学评价。针对量表筛得的有焦虑/抑郁情绪的患者,将“治疗有效性”定义为得分较基线下降至少30%。将患者自评病情恢复至基线及以上水平之间的时间定义为联合治疗的疗效维持时间。

1.5 安全性评价 在整个治疗及随访期,医师如实记录一切与研究相关或不相关的不良事件及其相应处置,作为对联合治疗安全性的评价依据。

1.6 肠道菌群分析 将收集的部分肠菌标本,委托上海美吉生物公司进行侧序,揭示肠道微生态的丰度、多样性、物种分布,并进行相关对比分析。

1.7 统计学处理 采用单因素重复测量方差分析比较患者治疗前后各个时点的疗效差异,两两比较采用Bonferroni法;所有统计均为双侧检验,检验水准(α)为0.05。采用PCA法分析测序数据,比较样品相似度和变化趋势。

2 结 果

2.1 入选患者基线特征 共选择IBS-D患者10例,最终接受联合治疗者7例,总治疗次数11次,基线特征见表1。

表1 7例IBS-D患者的基线特征 n=7

*文化程度按赋值计算:0分为文盲或半文盲,1分为小学,2分为初中,3分为高中或中专,4分为大专及以上. BMI:体质指数;IBS:肠易激综合征;SAS:焦虑自评量表;SDS:抑郁自评量表;HADS-A:医院焦虑抑郁量表焦虑部分;HADS-D:医院焦虑抑郁量表抑郁部分

2.2 不良反应 无患者反映口服利福昔明过程中出现不适;随访过程中各患者未出现新发疾病及原有疾病明显恶化。所有不良反应均发生在FMT后,以短暂腹泻最常见(表2)。

表2 利福昔明与FMT联合治疗不良反应

*移植后排便次数增多(>3次/d)或水样泻(粪便含水量>85%)可能为IBS病情加重或 FMT相关不良反应,其中将移植后即刻至3 d发生的腹泻归为移植后腹泻,该类腹泻持续时间短、可自行缓解且程度较轻

2.3 临床疗效 图1显示了所有经治者的治疗过程、病情的大致变化情况及重点事件。患者排便次数减少、粪便成形率升高(P<0.01),腹部不适症候群未明显改善;联合治疗的总体有效率71.4%,平均疗效维持时间40 d,不超过3个月(表3)。治疗有效者的显效高峰出现在治疗后2周至1个月,而后逐渐回落(图2)。部分患者在失效后进行再治疗和强化治疗,但未能取得预期效果。

图1 IBS-D患者治疗情况

红色代表根据疗效评价体系判定为治疗有效者的疗效维持时间;蓝色代表治疗前以及治疗后无效的时间. 03患者因腹部不适症状改善不明显,仅腹泻改善,最终判定为无效

表3 IBS-D患者治疗有效性及平均疗效维持时间

Y:有效;N:无效

图2 IBS相关指标随时间变化趋势

2.4 心理改善 联合治疗可改善IBS患者伴发的焦虑或抑郁情绪,其中以焦虑情绪改善更明显,但差异无统计学意义(表4)。

2.5 肠道菌群测序结果 所有经治者的肠道菌群组成均发生变化,其后随时间推移大部分表现出回归基线的趋势(图3)。供菌者(健康人)菌群组成亦有差异(图4),且同一个人的菌群在一段时间内也会发生迁移,使FMT疗效不同(表5)。

表4 患者治疗前后心理学变化

*代表2个量表中任意1个量表筛查阳性,若任何1个量表初筛结果为阴性,则不再进行治疗前后对比,用“-”表示. Y:有效;N:无效. SAS:焦虑自评量表;HADS-A:医院焦虑抑郁量表焦虑部分;SDS:抑郁自评量表; HADS-D:医院焦虑抑郁量表抑郁部分

图3 IBS-D患者治疗后菌群变化趋势(PCA法)

图4 不同来源、时间点及不同疗效的供菌者比较

A:两位供菌者(简称D1和D2)肠菌的门分类构成;B:两位供菌者肠菌的属分类构成;C:10次治疗所有供菌的情况(07D1因意外遗失),绿色圈代表疗效佳、红色圈代表疗效差;D:C中绿色圈(DG1)与红色圈(DG2),属分类构成

表5 两名志愿者供菌疗效及不良反应对比

*不良反应总数按照治疗次数进行统计,1个病例可接受多次治疗,每次治疗可有或无治疗不良反应

3 讨 论

肠菌移植的安全性相对较高[13],且经小肠营养管途径,故操作相关并发症少且易控制。联合治疗针对慢性腹泻效果显著,而严重的腹泻可导致肠道菌群的丰度和多样性明显下降[14]。故不论肠道菌群与IBS之间因果关系如何,调整菌群都能够对病情起到积极改善作用。而联合治疗对缓解腹部不适效果不佳,可能与不适原因比单纯慢性腹泻更复杂有关[15]。更多次数或更有针对性的菌群重建对此是否有效,有待探索。

本研究中,除部分有诱因的患者外,联合治疗对其他治疗有效患者的疗效也随时间推移逐渐减弱。这说明外来菌群在新宿主肠道内的定植受诸多因素影响,包括基因背景、生活习惯等,而这些因素常发生改变。结合IBS相关研究的进展,可能须将饮食控制纳入对患者的宣教体系,以巩固疗效、防止病情复发。

目前通用的移植供体的入选及排除标准主要是为了排除携带致病菌和已知存在与胃肠道疾病相关的菌群紊乱的供体,但并不能衡量菌群的优质性[16]。而肠道菌群的复杂性使通过测序来选择供体的可能性降低。供体与疗效之间密不可分。如何选择优质的供体并保证其肠菌的稳定性,及如何针对不同患者选择匹配的供体,都值得不断探索。

本研究设想并采用了利福昔明与肠菌移植联合治疗的方法,疗效和耐受性尚可,同时不良反应无明显增加。但本研究也有很多不足:缺乏安慰剂和单用利福昔明或肠菌移植的对照,且样本量过小。鉴于IBS是一种良性功能性疾病,虽然患病人数众多且大部分患者有强烈的求治愿望,但患者对相对有侵入性的置管操作和肠菌移植的接受度不高,因此病例选择受到一定限制。同时,尽管肠道菌群是目前相关领域的研究热点,但其实际操作复杂,研究过程中须兼顾疗效及安全性。此外,在扩大研究前,尚需对相关方法学及调整肠道微生态治疗IBS的理论依据进行完善。本研究为探索性实践,今后将以此为基础开展更大样本的随机对照研究,以更客观地评价联合治疗在IBS-D中的价值,并对治疗短效性等瓶颈问题进行探索。

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