系统性红斑狼疮并发膝关节骨梗死1例分析

白贺霞 胡琼文 王璞玉 周云

【关键词】 系统性红斑狼疮；膝关节；骨梗死；并发症

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythenlatosus，SLE）是一种具有特异性的自身免疫性疾病，骨梗死是SLE累及骨骼的一种常见并发症，也是SLE患者致残的重要因素，严重影响患者生活质量[1]。为提高对SLE合并骨梗死的认识，总结临床诊治经验及体会，本文回顾性分析1例SLE合并骨梗死患者的临床资料，现报道如下。

1 病例资料

患者，女，37岁，2018年2月14日就诊。患者以全身大关节疼痛4年余，加重伴低热1个月为主诉入院。患者于2013年6月10日无明显诱因出现全身大关节疼痛，伴有低热、口腔溃疡、日照部位皮疹、脱发等症状，先后在石河子大学医学院第一附属医院风湿科、口腔科、皮肤科就诊，均给予对症治疗，效果不佳，上述症状逐渐加重，伴有体质量明显减轻，于2013年7月13日前往北京某医院就诊，完善实验室及检查：抗核抗体（IgG型）（+），抗ds-DNA抗体（IgG型）（+），抗ds-DNA抗体（IgG型）461 IU·mL-1，抗RNP抗体（+），抗SSA抗体（+++），抗核糖抗体（LIA）（++），抗组蛋白抗体（+），抗Ro-52抗体（+++），抗核小体抗体（+），抗线粒体抗体M2亚型（+），抗SSA抗体阳性（1∶4）。血常规示白细胞计数2.96×109·L-1，血红蛋白101 g·L-1，血小板98×109·L-1；尿液分析示尿蛋白（白蛋白）0.3 g·L-1，红细胞80个·μL-1，白细胞17个·μL-1，细菌数量150.8个·μL-1；24 h尿总蛋白1.68 g·L-1，尿微量白蛋白 765.1 mg·L-1，尿白蛋白肌酐比值 85.97 mg·mmol-1·cr-1；超敏C-反应蛋白（hs-CRP）4.44 mg·L-1，补体C3 0.301 g·L-1，C4 0.046 g·L-1，免疫球蛋白（Ig）G 20.27 g·L-1，IgA 4.39 g·L-1，红细胞沉降率（ESR） 47 mm·h-1；狼疮抗凝物1.01；抗心磷脂抗体（-）。结合患者病史症状明确诊断为SLE，狼疮性肾炎。于2013年7月20日给予醋酸泼尼松每次70 mg，每日1次口服；羟氯喹每次0.2 g，每日2次口服；吗替麦考酚酯胶囊每次0.75 g，每日2次口服；雷公藤每次20 mg，每日3次口服；碳酸钙片每次600 mg，每日1次口服；埃索美拉唑片每次40 mg需要时口服。每隔半个月复查1次尿液分析、24 h尿蛋白定量、血常规、CRP、补体C3、补体C4；每隔半个月减醋酸泼尼松10 mg，其他治疗不变。2013年9月30日醋酸泼尼松减量至每日20 mg，停用雷公藤，之后开始每隔1个月复查1次上述指标，醋酸泼尼松每月减5 mg，至2013年11月30日醋酸泼尼松减至每日10 mg。经上述治疗，全身大关节疼痛消失，低热、口腔溃疡、日照部位皮疹、脱发消失，患者病情稳定，复查各项指标均可。2018年1月14日患者因劳累后出现双膝关节疼痛持续不能缓解，口服非甾体抗炎药如布洛芬胶囊、尼美舒利胶囊等效果不佳，伴有间断午后及夜间发热，体温低于38.0 ℃，可自行恢复，收住入院。入院前服药情况：醋酸泼尼松每次10 mg，每日1次口服；羟氯喹每次0.2 g，每日2次口服；碳酸钙片每次600 mg，每日1次口服；阿仑膦酸钠每次70 mg，每周1次口服；塞来昔布胶囊每次200 mg，需要时口服。入院后查体：体温、脉搏、呼吸、血压正常，心、肺、腹未见明显异常，双下肢无浮肿，双膝关节周围压痛阳性，右髋周围压痛阳性，皮温正常。入院后完善相关实验室检查，双膝关节MRI提示双侧股骨下段及胫骨上段异常信号，双侧关节腔少量积液，考虑骨梗死；肺高分辨CT示右肺中叶及下叶背段、左肺下叶基底段局限性肺大泡，右肺中叶局部支气管扩张，左肺上叶舌段局限性纤维化改变，双侧腋窝多发淋巴结肿大；抗SSA抗体（+++），抗ds-DNA抗体294.80 IU·mL-1，抗核抗体1∶1000，抗心磷脂抗体（-）；IgG 22.60 g·L-1，CRP 18.90 mg·L-1，ESR 34 mm·h-1，骨钙素 9.53 ng·mL-1，25-羟基维生素D3 9.95 nnmol·L-1，抗甲状腺球蛋白抗体1887.00 IU·mL-1，明确诊断为SLE并发股骨下段及胫骨上段骨梗死。2018年3月10日再次前往北京某医院就诊，治疗方案调整为醋酸泼尼松每次10 mg，每日1次口服；甲氨蝶呤每次10 mg，每周1次口服；羟氯喹每次0.2 g，每日2次口服；叶酸片10 mg，每日3次口服；碳酸钙D3片每次600 mg，每日1次口服；硫酸氨基葡萄糖每次0.25 g，每日3次口服；骨化三醇胶丸每次0.25 μg，每日3次口服；美洛昔康片每次7.5 mg，每日3次口服；同时静脉滴注骨瓜提取物注射液10 d。1个月后患者双膝关节疼痛减輕，低热消失，复查血常规、CRP、ESR均正常，停用美洛昔康片，余治疗继续至今。

2 讨 论

2.1 骨梗死的病因及发病机制 骨梗死是指发生于长骨骨干或干骺端的骨坏死，好发于四肢长骨，如股骨下段、胫骨上段和肱骨上端，呈多发性和对称性改变。骨梗死的发病原因及发病机制目前尚未完全明确，最初认为潜水减压是导致本病的主要原因，随着研究的不断深入，逐渐证实使用激素、酗酒、脂质异常、外伤及化学治疗等因素也可以引起骨梗死[2-5]。骨梗死症状常不典型，早期X线检查基本无特异征象，不易明确诊断，随着核磁技术的普及，骨梗死的诊断率逐渐增加。在临床上，骨梗死分为两种类型，一是单纯骨干及干骺端骨梗死，二是骨干梗死合并关节面梗死[6]。

2.2 SLE并发骨梗死的原因 SLE合并骨梗死发生率为3%～52%，以股骨头受累多见，而膝关节受累并不常见[7]，目前认为SLE并发骨梗死是因为长期服用糖皮质激素、疾病进展和遗传因素使血栓形成、血管闭塞、脂代谢改变、脂肪栓塞、骨髓压力增高[8]等所致。

2.2.1 糖皮质激素的不良反应 糖皮质激素的长期治疗导致髓内脂肪细胞的大小和数量增加，骨髓内压力增加，骨髓压升高压迫血管，从而减少对骨组织的灌注，随后触发骨缺血和梗死。大量研究认为，糖皮质激素治疗是SLE患者并发骨梗死最主要的危险因素，平均每日使用量、大剂量冲击、最初6个月累积剂量、治疗持续时间、治疗方式均与骨梗死发生存在明显相关性[9-13]。

2.2.2 疾病本身的发展 一部分患者发生骨梗死与自身发展有关，SLE是系统性疾病，主要病理改变为血管炎，可出现在身体内任何器官，一旦免疫复合物沉积于血管壁或抗体直接作用于血管壁，即引起血管壁的炎症反应。骨内终末血管炎可导致血管内皮细胞增生，血管周围细胞浸润和栓塞，加上侧支循环难以建立，最终导致骨缺血坏死。李桂叶等[14]应用Meta分析研究方法对国内外关于SLE并发无菌性骨坏死危险因素病例进行对照研究，结果显示，雷诺现象、口腔溃疡、肾脏受累、血管炎、高脂血症是SLE并发无菌性骨坏死的主要危险因素。

2.2.3 遺传易感性 JONE等[15]研究显示，SLE并发骨梗死有明显的个体化倾向性，提示可能有很强的基因基础。王明超等[16]的研究中也出现了未采用激素复加与激素冲击治疗，对于在病情相同条件下使用同等剂量的激素治疗时只有部分患者发生骨梗死，这也预示着可能与遗传易感性有关。可进一步检测基因多态性与基因突变，为SLE并发骨梗死患者的精准治疗提供依据。

2.3 SLE并发骨梗死的诊断 SLE并发骨梗死的诊断主要依赖于影像学检查，由于早期处于细胞性骨坏死阶段，无骨质结构改变，X线和CT检查无特异性表现，而MRI早期检出率高，病变区域表现为T1WI低信号，T2WI高信号，而中晚期时已经有骨质结构改变，出现死骨块、吸收带、新生骨带[17]。目前普遍认为，MRI是诊断骨梗死最有效的方法，DOMENE等[18]报道，地图样病变被认为是骨梗死的典型MRI表现，在大剂量、长期激素治疗过程中，可利用MRI技术及时掌握骨关节情况，以便早期发现，及时调整治疗方案。

2.4 SLE并发骨梗死的治疗

2.4.1 保守治疗 当SLE患者发生单纯性骨梗死时应积极治疗原发病，避免梗死范围增大、侵犯关节面而增加致残风险。

西医学药物治疗：①抗炎止痛治疗，如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布等；②抗凝治疗，凝血功能障碍容易导致静脉淤血和动脉血流量降低，进而引起骨内压力增高和缺氧，最终导致骨死亡，这可能是抗凝药物的治疗机制，常用的有华法林、低分子肝素、利伐沙班、达比加群等；③抗骨质疏松治疗，如钙剂、维生素D、阿尔法骨化醇胶丸、降钙素、唑来膦酸等；④改善骨代谢治疗，如骨肽、鹿瓜多肽等。

中药治疗：SLE属中医学“日晒疮”“阴阳毒”“蝶疮流注”等范畴，多以禀赋不足、七情内伤、气血失和为发病基础，后感受六淫之邪导致，本病属本虚标实，以肾虚为本，以热毒、血瘀为标[19]。骨梗死属“骨痹”“骨萎”范畴，以肾精亏虚为本，瘀血阻滞为标，故治疗SLE合并骨梗死的关键在于填补肾精、祛瘀通络、益肾壮骨[20]。可选择中药汤剂、中成药及中药提取物，中药汤剂如加味地黄汤、健脾滋肾汤、滋肾解毒汤、凉血祛瘀汤等，中成药如益肾健骨胶囊、骨龙胶囊、金天格胶囊、强筋健骨胶囊等，中药提取物如白芍总苷胶囊、雷公藤片等。

物理治疗：①冲击波治疗，通过组织病理学和免疫组织化学分析，体外冲击波能促进血管新生和坏死骨重建与再生，是一种新型非侵入性疗法，具有安全、有效、方便等特点，对非手术治疗具有重要意义；②高压氧治疗，因为能改善组织氧合，通过收缩血管减少水肿，诱发血管新生，减少骨内压力和改善微循环；③中医特色治疗，如中药封包、穴位贴敷、针灸等。

2.4.2 手术治疗 骨梗死发生后，如果症状不明显，大多数采取保守治疗，如果症状明显、保守治疗效果不佳、停药后易复发、病灶范围广、出现软组织肿物、皮质骨破坏怀疑恶变者，建议手术治

疗[8]。手术治疗的主要目的是清除病灶打通髓腔，去除血运障碍，降低髓腔内压力，植骨填塞修复病灶清除后的缺损区，提供力学支撑，植入骨可为新生血管生长提供支架，促进患病部位血运重建，加快新骨形成，从根本上缓解疼痛，并恢复骨骼正常形态及强度[2]。

3 参考文献

[1] 杨彩霞.6例系统性红斑狼疮合并膝关节骨梗死临床分析[J].临床医学研究与实践，2016，1（24）：92-94.

[2] 张耀，赵德伟，王卫明，等.骨梗死的诊断与手术治疗[J].中国骨与关节杂志，2014，3（6）：470-473.

[3] THORNTON MJ，O'SULLIVAN G，WILLIAMS MP，et al. Avascular necrosis of bone following an intensified chemotherapy regimen including high dose steroids[J].Clin Radiol，1997，52（8）：607-612.

[4] BUI-MANSFIELD LT，CLAYTON TL.Isolated bone infarct of the calcaneus after fracture[J].J Comput Assist Tomogr，2010，34（6）：958-960.

[5] DING L，RAWAL A，LUIKART S，et al.Necrosis of uninvolved bone marrow following filgrastim administration in a patient with Burkitt lymphoma undergoing chemotherapy[J].Br J Haematol，2012，159（1）：2.

[6] 李子荣，孙伟.骨梗死手術治疗的适应证是什么？[J].中国骨与关节杂志，2015，4（4）：335-336.

[7] 时一添，袁风红，陈海凤，等.系统性红斑狼疮并多发骨梗死2例分析[J].安徽医药，2018，22（12）：2343-2346.

[8] 王国芳，仲米倩，朱俊岭，等.系统性红斑狼疮并发骨梗死2例[J].中国乡村医药，2018，25（11）：42-43.

[9] PRASAD R，IBANEZ D，GLADMAN D，et al.The role of noncorticosteroid related factorsin osteonecrosisin systemic lupus erythematosu：anested case-control study of inception patients[J].Lupus，2007，16（3）：157.

[10] SAYARLIOGLU M，YUZBASIOGLU N，INANC M，et al. Risk factors for avascular bone necrosis in patient with systemic lupus erythematosus[J].Rheumatol Int，2012，32（1）：177-182

[11] 罗正亮，尚希福，李旭，等.中国系统性红斑狼疮伴发骨坏死相关因素的Meta分析[J].中国组织工程研究，2013，17（35）：6314-6320.

[12] 齐云秋，程敬亮，潘芦翔，等.系统性红斑狼疮患者并发股骨头坏死危险因素研究[J].中国实验外科杂志，2010，27（12）：1937-1939.

[13] POWELL C，CHANG C，NAGUWA SM，et al.Steroid in duced osteonecrpsis：An analysis of steroid dosing risk[J]. Autoimmun Rev，2010，9（11）：721-743.

[14] 李桂叶，赵孟君，马丽，等.系统性红斑狼疮并发无菌性骨坏死危险因素的Meta分析[J].中华风湿病学杂志，2010，14（5）：312-316.

[15] JONES LC，HUNGEFORD DS.Osteonecrosis：etiology，diagnosis，and treament[J].Current Opinion Rheumatology，2004，16（4）：443-449.

[16] 王明超，韩晓静，刘鸣，等.系统性红斑狼疮患者并发股骨头坏死的临床相关因素分析[J].浙江医学，2018，40（22）：2473-2476.

[17] LAFFORGUE P，TRIJAU S.Bone infarcts：U nsuspected gray areas[J].Joint Bone Spine，2016，83（5）：495-499.

[18] DOMENE M OROS R，CARRO A LONSO B，SAINZ M ARTINEZ JM，et al.Multiple bone in farcts[J].Med Clin（Barc），2014，142（10）：472-475.

[19] 杨辉，谢志军，温成平.病证结合治疗系统性红斑狼疮探析[J].中医杂志，2017，58（13）：1108-1112.

[20] 鲁超，马凰富，张兵，等.非创伤性股骨头坏死的中医证候特点研究[J].中华中医药杂志，2014，22（7）：2189-2193.

收稿日期：2018-11-16；修回日期：2019-02-02