从1例INR未达标颅内出血死亡的肺栓塞患者探讨老年患者华法林的合理使用

张青霞，赵思邈，闫素英（1.首都医科大学宣武医院药学部，北京 10005；2.国家老年疾病临床医学研究中心，北京 10005；.首都医科大学药学院，北京 100069）

肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）和下肢静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）合称为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE），两者具有相同易患因素，是VTE在不同部位、不同阶段的两种临床表现形式[1]；VTE在全球范围内均有很高发病率[2]，而且随着年龄增加，发病率也随之增加，年龄＞ 40 岁者较年轻者风险增加，其风险大约每10 年增加1 倍[3]；65 ～ 69 岁老年患者PTE 的发病率为1.3‰ ～ 1.8‰，85 ～ 89岁PTE和DVT的发病率是2.8‰ ～ 3.1‰[4]。抗凝治疗是PTE的基础治疗手段，可以有效地防止血栓再形成和复发，同时促进机体自身纤溶机制溶解已形成的血栓，一旦明确急性PTE，宜早启动抗凝治疗，目前应用的抗凝药物主要分为胃肠外抗凝药物和口服抗凝药物，低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）等胃肠外抗凝药物，由于其发生大出血或者肝素诱导的血小板减小症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的风险较低，所以首选用于PTE 患者的初始抗凝治疗（通常指前5 ～ 14 d 的抗凝治疗）[1,5-6]；胃肠外初始抗凝治疗启动后，应根据临床情况及时转换为口服抗凝药物，最常用的是华法林[1]。华法林为维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA），通过抑制肝细胞中凝血因子的合成而发挥抗凝作用，临床应用十分广泛。12% ～ 14%脑实质出血与抗凝药物相关，抗凝药物相关性脑出血预后极差；0.3% ～ 1.1%接受VKA治疗的患者会发生脑出血[7]，90%是脑实质出血[8]，VKA 相关性脑实质出血的死亡率、神经功能和预后均比非抗凝血功能障碍脑出血要差，原因包括血肿体积更大、再出血风险更高和其他并发症更多[9]。华法林相关性颅内出血（warfarin-associated intracerebral hemorrhage，WICH）是华法林严重不良反应，服用华法林患者脑出血风险可增加7 ～ 10 倍[10]，WICH 年发生率达2.3%，年龄超过75岁患者发生率呈明显上升趋势[11]。笔者对一例老年肺栓塞患者采用LMWH联合华法林抗凝而INR 未达标出现颅内出血致死的病例进行分析，重点讨论华法林在老年患者中的合理应用。

1 病例概况

患者，男性，71 岁，身高165 cm，体质量64 kg，主诉“间断头晕10 d，加重伴一过性意识丧失6 h”，于2018年4月21日以“肺动脉栓塞”收入院。患者10 d前轻度体力活动后自觉头晕，伴胸闷、心悸，无大汗、呼吸困难、黑曚等不适。患者遂于当地医院就诊，行心电图检查、胸部CT、头颅CT及颅内血管超声等检查后，未见有明显临床意义的异常。后行血管超声提示：左颈总动脉血栓形成，双下肢动脉硬化斑块形成，左侧股浅静脉远端、左侧腘及颈后静脉陈旧血栓形成，行心脏彩超提示：轻度肺动脉高压，EF 68%。当地医院予抗血小板、抗凝、改善心肌代谢等治疗后，患者自觉症状缓解。6 h前，患者于午餐时自觉头晕，伴头部胀痛、大汗、心悸、胸闷，后患者出现意识丧失，持续时间约10 min。

查体：HR 76 ～ 89次·min-1，R 20 ～ 31次·min-1，BP 149/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），SPO285% ～ 94%。

辅助检查：TNI 0.003 ng·mL-1。肺动脉CT 提示肺动脉充盈缺损。头颅CT检查提示双侧基底节多发腔隙性脑梗死，脑白质变性。行凝血功能检查提示D-Dimer 4.13 μg·mL-1，血清肌酐72 μmol·L-1（肌酐清除率75 mL·min-1），尿素4.42 mmol·L-1，白蛋白38.66 g·L-1。心电图检查提示窦性心律，未见缺血性ST-T改变，V2-4导联T波倒置，QT间期延长。

2 主要治疗经过

患者4月21日收入心脏监护室并完善相关检查。患者近3周有白内障手术史，且肺栓塞起病时间持续10 余天，结合患者高龄、近期手术史等因素，暂予保守治疗，给予达肝素钠注射液（法安明，5000 iu，ih，q 12 h）抗凝、阿司匹林肠溶片（拜阿司匹林，100 mg，qd）抗血小板、阿托伐他汀钙片（立普妥，20 mg，qn）调脂稳定斑块，持续心电、血压、血氧监测，制动、通便，密切监测生命体征及心律失常情况。4 月23 日患者病情平稳，转入普通病房，停用阿司匹林肠溶片，加华法林片3 mg，qd（16：00）治疗。4月25日基因检查结果回报患者基因型为CYP2C19 基因*1/*1（*2CC/*3AA），VKORC1 基因1639AA，4 月26 日监测国际标准化比值（INR）为1.01，低于《肺血栓栓塞症诊治与预后指南》[1]推荐2.0 ～ 3.0 的目标值，于4月27日将华法林加量至4.5 mg，qd（16：00），于4月30 日再次监测国际标准化比值，INR 1.53 仍未达目标值。于5月1日将华法林加量至6 mg，qd（16：00）。加量1 d 后于5 月2 日早6：10 发现患者言语不能，仅能发声，右侧鼻唇沟浅，右侧肢体力弱。神清，烦躁不安，混合性失语，双眼左侧凝视，右侧瞳孔直径约3.0 mm，右眼失明（白内障术后遗留），双侧对光反射稍迟钝，右侧鼻唇沟浅，伸舌不合作，左侧肢体可自主抬离床面，右侧肢体未见自主活动，右侧巴氏征阳性，脑膜刺激征阴性，其余查体不合作。急查头颅CT示左侧基底节大面积出血，左侧侧脑室受压。神经内科会诊诊断为脑出血（左侧基底节），后患者病情加重于6：33转入心脏科监护室继续治疗。当日查INR 1.75，停用华法林和达肝素钠注射液，予卡络磺钠（80 mg，bid）对症治疗；5月4日监测INR 1.55，15：39患者死亡。

3 讨论

3.1 不良反应的关联性评价

根据不良反应关联性评价标准：①患者于4月23日开始应用华法林，5 月2 日早晨出现颅内出血，华法林的应用与颅内出血之间有合理的时间关系。②华法林说明书中指出，华法林钠治疗普遍报告（1% ～10%）的不良反应为出血并发症。每年约有8%服用华法林钠患者出现出血，其中1%被分类为严重（颅内，腹膜后出血导致住院或输血）出血、0.25%为致命性出血。文献[7,11]也有相关报道，故患者出现的不良反应符合说明书中已知不良反应类型。③患者颅内出血后停用华法林，虽然出血并无明显好转，但INR由1.75降至1.55，即停药后患者相关检查指标逐渐好转。④患者未再次使用华法林，无法判断再激发反应。⑤患者应用华法林的同时使用低分子肝素抗凝治疗，不能排除低分子肝素对患者颅内出血情况的影响。此外，患者血压偏高，曾一度达到148/92 mm Hg，患者主诉平素无高血压，未服用降压药，且患者此次出血部位为基底节区，为高血压脑出血的常见部位，故不能完全排除高血压导致患者脑出血的风险。综上所述，患者不良反应关联性评价结果为“可能”。

此外，根据Naranjo 评分对患者不良反应发生情况进行评价。患者Naranjo 评分为4 分，不良反应判定结果为“可能”。

综合两种不良反应判断标准，患者服用华法林导致不良反应的关联性评价为“可能”。

3.2 老年人高出血风险患者华法林的剂量确定与调整

3.2.1 华法林初始剂量的确定 根据华法林说明书中的推荐，结合个体基因型，患者起始剂量选择应参照表1。

表1 根据VKORC1和CYP2C9基因型推荐华法林的起始剂量.mgTab 1 Warfarin recommended starting dose based on VKORC1 and CYP2C9 genotypes.mg

患者CYP2C9 基因型*1/*1，VKORC1 基因型1639AA，因此患者起始剂量应为3 ～ 4 mg。在进行剂量调整时，可根据www.warfarindosing.org 网站计算华法林剂量，输入患者信息后，若将INR目标值定为2或3，应给予患者华法林剂量为3.1 mg或3.8 mg。因此，可依照相关说明书、指南及网站确定初始剂量，并根据监测的INR进行剂量调整，该患者起始剂量合适。

3.2.2 华法林给药后的监测与剂量调整 华法林半衰期长达37 h，经过大约5个半衰期后，即用药后185 h（7.7 d）血药浓度达稳态。但华法林的血药浓度受多种因素的影响，INR 很难控制在目标范围内。一项Meta分析结果显示，服用华法林的患者中，只有61%的人INR 可以控制在目标范围内[12]。对于老年人来说，由于肝肾功能减退、多药并用、多病共患，INR更加难以控制。指南[1,9]中指出：对于住院患者口服华法林2 ～ 3 d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2 d；在华法林调整剂量时也应慎重，应在监测INR 达稳态后（大概需要用药一周后）再进行剂量调整，一次INR 升高或降低可以不改变剂量而应寻找原因；如果连续监测结果位于目标范围之外再开始调整剂量，可升高或降低原剂量的5% ～20%。由于老年患者对于华法林的清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。

根据2018年《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[1]，推荐将肺栓塞患者的INR维持在2.0 ～ 3.0之间（目标值2.5），对于75 岁以上老人，由于年龄＞ 75 岁为抗凝治疗的出血高危因素，在《75岁以上老年抗栓治疗专家共识》[13]中指出：此年龄段的老人华法林抗凝治疗INR目标值为1.6 ～ 2.5，INR ＜ 1.5为无效抗凝。尽管INR目标值有所不同，无论根据哪种标准，患者INR均未达标，故医生上调华法林的剂量。但患者每3天调整一次剂量，调速偏快；每次增加剂量太大，最高达50%，远超过指南推荐的5% ～ 20%，这也可能是患者出现颅内出血的原因之一。

3.2.3 华法林与肝素的桥接 华法林在治疗初期会抑制蛋白S 和蛋白C，有一定的促凝作用，加之华法林起效较慢、达稳时间较长，因此如需要快速抗凝通常建议给予普通肝素与华法林进行桥接。在桥接时，应给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5 d以上，即在给予肝素的第1 天或第2 天给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2 d以上时，停用普通肝素或低分子肝素[14]。徐航等[15]在研究中明确表示，在华法林与低分子肝素桥接抗凝时，当INR大于1.6时应停用低分子肝素。

3.3 老年人应用华法林的安全性评价

3.3.1 老年人应用华法林的出血风险评估 华法林的应用有导致出血的风险，这一现象在老年患者中更为明显。但也有研究[16]显示，在90岁以上老年人中，华法林用于预防血栓栓塞事件时被证明是有效的，且每年死亡率为1.9%，这个比例是临床可以接受的。面对华法林抗凝治疗的必要性以及出血的不良反应风险，我们可以采取HAS-BLED评分对患者出血风险进行评估，以权衡风险和获益，对华法林的使用作出选择，评分≥3分提示出血高风险。

本例患者血压偏高，但出血前未超过1 6 0 mm Hg，无高血压病史，肝肾功能正常，相关检查指标正常，既往主诉无出血病史，但患者经多日口服华法林治疗后INR均未达到治疗范围，患者71岁，属于老年患者；患者服用华法林的同时使用达肝素钠注射液。综上所述，患者存在INR 不稳定、老年、合并使用致出血风险的药物三项危险因素，HAS-BLED评分为3 分，即提示患者存在出血高风险。同样，对于老年患者来说，高龄、慢性病、合并器官功能异常、合并用药是非常常见的现象，在应用华法林时应密切关注，尤其是合并用药情况。有研究[17]特别指出，在使用华法林的老人中，超过一半的出血事件是由于华法林与其他药物的同时使用。这也是临床药师应该重点关注的地方。

3.3.2 华法林所致出血与INR 之间的关系 在应用华法林时，我们常以INR作为监测其疗效和出血风险的参考。但INR 与出血风险之间并非线性相关。朱琳等[18]在一项399 例华法林使用患者的研究中发现，13例发生出血的患者中，两位患者都出现大便潜血，但INR 分别为2.58 和10.46。还有患者出现了眼底出血，INR 仅为1.09。因此研究者认为，患者出血与否不完全取决于INR，还与自身潜在疾病及其他合并用药等因素相关。Fang等[19]的研究也显示，与INR处于2.0 ～ 3.0 之间相比，INR 位于3.5 ～ 3.9 之间或≥4.0时颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）校正后的比值比分别为4.6和8.8。但值得注意的是，INR＜ 2.0时ICH的风险与INR 2.0 ～ 3.0相比并无显著下降，这说明较低的抗凝强度阈值不等于使华法林相关的ICH风险不增加。国外也有研究[20]显示只有6%的华法林相关脑出血患者在发病前出现了过度抗凝，说明即使很好的控制了INR，服用华法林的患者发生颅内出血风险也比一般患者高。因此，我们不能完全依赖于INR来判断患者应用华法林的有效性和安全性。应结合患者个体情况，注意监测患者临床变化与相关实验室指标的变化，谨慎调整药物。

3.3.3 华法林致颅内出血的治疗 华法林导致的出血有时难以预测，当发生出血后，快速逆转凝血功能是治疗VKA相关脑出血的关键，对于部分神经功能完好、血肿小、INR ＜ 2.0的患者，保守治疗是可行的[9]，对于凝血功能的纠正可以改善预后、降低死亡率、阻止血肿增大[21]。维生素K是华法林的拮抗剂，可以用于拮抗华法林的作用。《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[14]中指出，当出现严重出血（可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血）时无论INR 数值如何均应停用华法林，肌内注射维生素K1（5 mg），输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa，随时监测INR。也有研究[22]称严重出血可用维生素K，口服（4 ～ 20 mg）或缓慢静脉注射（10 ～20 mg），用药后6 h凝血酶原时间可恢复至安全水平。应注意的是，作为华法林拮抗剂的维生素K不能皮下和肌肉途径给药，皮下给药不起效，肌肉给药可导致血肿或出血[23]。该例患者未给予维生素K拮抗，只给予了卡络磺钠止血。

4 小结

抗凝药物相关颅内出血是华法林的严重不良反应之一，死亡率高、预后较差。华法林相关性脑出血是心脏科医师和临床药师应重点关注的不良反应。应参照相关指南和患者基因型检测结果确定起始剂量，在开始服用华法林后2 ～ 3 d开始监测INR，在约一周后即华法林血药浓度达稳态后进行华法林的剂量调整，每次调整原有剂量的5% ～ 20%。待华法林达到预期目标连续2 d后可减少监测频率。除持续监测INR外，还应对患者出血风险进行评估，尤其是老年患者。当出血风险较高时应密切关注患者情况，在调整华法林剂量时更应谨慎。此外还应注意INR 并不能完全预测出血风险，因此应注意观察患者情况以便及时发现出血情况。