紫杉醇（白蛋白结合型）联合替吉奥对晚期胆管癌一线化疗患者的临床观察研究

张 娟，李 涛,2，秦博宇，孟宪阳，张素洁，胡 毅（.中国人民解放军总医院第一医学中心肿瘤内科，北京 0085；2.中国人民解放军总医院/解放军医学院研究生院，北京 0085；.南开大学天津市人民医院肿瘤诊疗中心，天津 002）

胆管细胞癌（cholangiocarcinoma，CCA）指胆管上皮细胞来源的肿瘤，病理类型90%以上为腺癌[1]，既往根据其发病部位的不同分为肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外胆管细胞癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）两大类，其中ECC 包括肝门区至胆总管下端。既往流行病学数据表明[2]，虽然胆管癌的发病率仅约占胃肠道肿瘤发病率的3%，但近十年呈现出进行性上升趋势，且五年生存率尚不足10%，其是一种病因与发病机制尚不明确，发病隐匿且恶性程度高、预后较差的恶性肿瘤。此外，因胆管细胞癌在组织的起源、生物学特性、病理特征和临床疗效等方面存在一定差异，故临床治疗实践非常有限[3]。本研究系统性回顾分析了15例紫杉醇（白蛋白结合型）联合替吉奥对比吉西他滨联合顺铂治疗的不可切除的胆管癌患者的近期疗效与安全性，旨为临床治疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集我院肿瘤内科2016年1月- 2017年12月期间住院治疗的晚期胆管癌患者15 例，一线化疗应用紫杉醇（白蛋白结合型）联合替吉奥治疗的患者为实验组。其中男性9例，女性6例，年龄分布为41 ～ 65岁，中位年龄55 岁。对照组应用标准一线化疗吉西他滨联合顺铂的患者14例，其中男性7例，女性7例，年龄分布为38 ～ 62岁，中位年龄53岁。

1.2 病例资料

纳入标准：所有患者经临床病理确诊为中-低分化的胆管细胞腺癌，均为远处转移且经确认不可手术切除的Ⅳ期患者。患者影像学检查均有可测量和评价的病灶，且预计生存期≥3 个月，根据美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）评分标准评分≤2分，所有患者均签署知情同意书。

排除标准：患者合并有严重心肺疾病，经评估不能耐受化疗者，或存在血常规、肝肾功能、凝血功能严重异常、化疗禁忌症，以及无明确诊断、化疗药物过敏的患者都被排除。

1.3 治疗方法

实验组患者采用紫杉醇（白蛋白结合型）125 mg·m-2静滴30 min，第1、8天，替吉奥胶囊（大鹏药品工业株式会社）根据患者体表面积给药：小于1.25 m2者80 mg·d-1；1.25 ～ 1.50 m2者100 mg·d-1；≥1.50 m2者120 mg·d-1，分2次口服，d1-14，d15-21休息。对照组采用吉西他滨1000 mg·m-2静脉输液第1、8天给药，顺铂80 mg·m-2静脉输液第1天给药，疗程以21 d为一个治疗周期。每周期化疗前常规完善实验室和心电图检查。

1.4 疗效评价

所有患者每2 个治疗周期后均进行影像学评价。以实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版本作为疗效的评价指标。可评价病灶为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）或病情稳定（stable disease，SD）的患者采用替吉奥（实验组）或吉西他滨（对照组）单药维持治疗至疾病进展（progressive disease，PD）或不能耐受为止。完全缓解（CR）和部分缓解（PR）为客观有效率（objective response rate，ORR）。CR+PR+SD 为疾病控制率（disease control rate，DCR）。主要观察指标如下：①无进展生存期（progression-free survival，PFS）：从患者开始接受治疗的第一天起至疾病进展或因任何原因死亡时止。②总生存期（overall survival，OS）：从患者开始接受治疗的第一天起至因任何原因死亡时止。所有信息的统计截止时间为2018年9月1日。

1.5 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计软件对数据进行统计分析，PFS 和OS 采用Kaplan-Meier 生存曲线绘制和分析。以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效评估

实验组15 例患者，临床疗效评估达到CR 1 例，PR 4例，SD 5例，PD 5例，ORR 33.3%，DCR 66.7%。对照组14 例患者，评估达到CR 2 例，PR 1 例，SD 8例，PD 3例，ORR 21.4%，DCR 78.5%。

2.2 远期疗效评估

所有患者的随访截止时间为2018 年9 月1 日，其中实验组中位PFS 为6 个月（P = 0.549 0，标准误：1.200，95%CI：0.702 2 - 2.051 0），中位OS 22个月（P = 0.041 5，标准误：0.833 3，95%CI：0.487 7 -1.424 0）。对照组中位PFS 5 个月（标准误：2.625，95%CI：0.487 7 - 1.424 0），中位OS 16个月（标准误：0.381 0，95%CI：0.138 1 - 1.051 0）。具体统计结果详见图1和图2。

2.3 不良反应统计

据美国国立癌症研究所通用毒性反应标准3.0版（general toxicity criteria of the national cancer institute，NCI-CTC）评价两组治疗药物的毒副反应。如发生3级及以上不良反应，需考虑在下一周期中化疗药物减量（原方案给药量的75%）使用。若减量后仍出现3级及以上不良反应，应停止化疗。

两组主要的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、皮肤黏膜反应、血液及骨髓毒性（如中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等）和周围神经毒性等，多为Ⅰ～ Ⅱ度，无调整剂量的患者，无治疗相关性死亡的发生。见表1。

图1 两组患者的无进展生存时间曲线Fig 1 Progress-free survival curve of two groups of patients

图2 两组患者的总生存曲线Fig 2 Overall survival curve of two groups of patients

表1 化疗相关不良反应的统计和比较.例（%）Tab 1 Statistics and comparison of adverse reactions related to chemotherapy.case（%）

3 讨论

原发性胆管细胞癌的病因迄今尚不明确，主要认为与乙型肝炎病毒感染、肝纤维化、胆管结石有关[4]。该疾病的早期临床症状不典型、起病隐匿是其主要的临床特点，手术治疗是目前唯一有可能完全治愈的方法，但只有20% ～ 30%的患者有此机会[5]。对于大多数患者而言发现即为进展期或晚期，即使行手术根治，其术后复发或转移的发生率也较高，5 年生存率较低，预后差[6]。药物治疗方面，2010年英国国家癌症研究所（UKNCIR）根据ABC-01和ABC-02临床试验的结果制定了晚期胆管癌的治疗方案，建议一线治疗采用吉西他滨与铂类的联合治疗，但其有效率也仅为20%左右，且大多数患者在化疗后不久便出现进展[4,7-9]。同时对于患者而言，年龄、身体状况、疾病程度、肿瘤负荷、诊疗过程等多方面综合因素会导致无法耐受高强度、高频率的化疗。因此在胆管癌的治疗方面，寻找高效、低毒的化疗方案具有重要的临床现实意义。

替吉奥是一种氟尿嘧啶类衍生物，是氟尿嘧啶的改良制剂，主要成分是替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾三者以摩尔比1∶0.4∶1制成的口服胶囊。三者的配比使得其相对于氟尿嘧啶更能维持较高的血药浓度，从而提高抗癌活性，且明显减少药品不良反应的发生。既往多项临床研究[10-11]表明，替吉奥作为晚期的胆管癌患者的一线化疗药物是可行且有效的。紫杉醇（白蛋白结合型）是一种新型的白蛋白溶剂型纳米制剂，是紫杉醇与人血白蛋白结合的纳米颗粒[12]，通过干扰细胞内微管的形成和解聚、阻滞细胞增殖及有丝分裂的微管合成，从而导致肿瘤细胞的凋亡。有研究[13-14]表明，紫杉醇可通过抑制人胆管癌细胞内β-catenin蛋白的表达，阻断Wnt信号通路，从而诱导抑癌基因P53 的表达，降低癌基因C-jun 的表达。其也可通过抑制激活NF-κB信号通路，下调胆管癌细胞的表达。既往在黑色素瘤、妇科肿瘤和非小细胞肺癌的治疗中取得了较好疗效，与传统紫杉醇相比在改善患者的总生存方面有一定的优势，且不良反应的发生率较低[15]。

本研究对15例晚期胆管癌患者接受紫杉醇（白蛋白结合型）联合替吉奥一线化疗方案的疗效和安全性进行了系统性的回顾和分析。结合临床观察研究，二者的联合应用作为晚期胆管癌一线化疗，虽然作为肿瘤治疗的中短期疗效评价的指标PFS 相比对照组未能有明显的临床获益，但OS有一定临床获益。OS更加侧重于肿瘤治疗的整体结果，是一个综合判定的指标，有一定的远期临床指导意义。在实验组接受一线紫杉醇（白蛋白结合型）联合替吉奥治疗后，后续的吉西他滨联合铂类的标准治疗，以及免疫治疗、靶向治疗等手段都为患者争取了一定的生存时间。此外，晚期胆管癌患者生存期普遍较短，除了药物对长远的OS 确有一定临床获益，还存在疾病本身患病人群体量小、研究样本量少、回顾性偏倚所致OS 的准确性和真实性存在一定差异，造成统计力度下降。

综上所述，紫杉醇（白蛋白结合型）联合替吉奥对于晚期不可手术切除的挽救性胆管癌患者可作为一种治疗的选择，具有一定的疗效，不良反应可以耐受，安全性尚可。但由于此研究样本量的限制，且为回顾性的非随机对照研究，最终需要大样本、多中心的前瞻性随机对照研究进一步加以验证。