基于冶疗药物监测的拉莫三嗪个体化用药分析

周甜甜，王夏红，张慧芝，张 颖，王 录（.郑州市第二人民医院药务科，河南 郑州 450000；.郑州市第二人民医院神经内科，河南 郑州 450000）

癫痫是神经系统的常见疾病，病因不同临床表现各异。癫痫的治疗方案包括药物治疗、外科治疗、生酮饮食及神经调控等。抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）治疗是目前首选的癫痫治疗方案，包括传统抗癫痫药物和新型抗癫痫药物。拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）是一种新型的广谱抗癫痫药物，在人体内药代动力学机理复杂，不同个体或同一个体不同阶段服用后，其血药浓度存在明显差异，因此临床需要对其进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）。本研究通过高效液相色谱法（HPLC）对LTG进行TDM，分析其治疗癫痫时血药浓度与剂量、疗效及不良反应的相关性，为临床个体化给药方案的制定及合理用药提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月- 2018 年7 月于我院就诊并服用LTG治疗的癫痫患者为研究对象，共纳入67例，男性32 例，女性35 例，年龄在12 ～ 70 岁之间，平均年龄（36.08±20.58）岁，共监测血药浓度82次。纳入标准：①癫痫诊断符合2010年ILAE癫痫发作的国际分类及诊断标准[1]；②同意TDM；③愿意接受随访。排除标准：①合并其他重要脏器疾病影响本次观察的患者；②肝肾功能严重不全的患者；③妊娠及哺乳期患者。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 所有患者依据药品说明书用药，在治疗过程中根据临床疗效及血药浓度监测结果判断是否加量，直至达到最佳疗效，当治疗无效且血药浓度已达标时更换或添加其他抗癫痫药物进一步治疗。

1.2.2 TDM 方法 HPLC 法测稳态谷浓度，患者连续用药2周后于下次给药前采血3 mL，5000 r·min-1离心5 min，取200 μL血清于1.5 mL离心管中，加入600 μL甲醇，涡旋震荡1 min，10 000 r·min-1离心5 min，取上清20 μL 进样分析。色谱条件：柱温35 ℃，流速1.0 mL·min-1，λ = 235 nm，流动相为甲醇∶水 = 65∶35。

1.3 分组方法及观察指标

LTG的有效血药浓度（治疗窗）参考范围为3 ～ 15 μg·mL-1[2]。血药浓度低于3 μg·mL-1的患者为低治疗窗组，在3 ～ 15 μg·mL-1的为治疗窗组，大于15 μg·mL-1的为高治疗窗组；并根据不同疗效分为控制组、显效组、有效组和无效组。记录患者服药剂量及TDM 结果，分析服药剂量与血药浓度的相关性，对比各组患者疗效，记录药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生情况。

1.4 疗效判定标准

抗癫痫疗效参照中华医学会第1届全国癫痫病学术会议制定的4级疗效判定标准[3]，具体如下：①控制：服药后未再有任何形式的发作，时间已超过用药前最长间歇期2倍以上。②显效：发作次数减少75%以上，症状减轻。③有效：发作次数减少50% ～ 75%，发作程度减轻。④无效：与治疗前无明显差别。总有效率=（控制例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用统计学软件SPSS 17.0进行数据分析，计量资料以均数±标准差（）表示，采用 t 检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良反应

有4例患者在用药初期出现不良反应，临床表现主要为躯干或四肢部位的红色丘斑疹、针尖样皮疹等，其中一例患者出现过敏性休克。临床及时停药并给予地塞米松、复方甘草酸苷注射液及枸地氯雷他定等抗过敏治疗，休克患者同时维持水、电解质平衡等对症治疗。4例患者测得的血药浓度均低于3 μg·mL-1，给药剂量与不良反应发生的相关性不明显，主要为LTG所致的过敏反应。

2.2 TDM结果分布

67 例患者排除因发生不良反应停药的，其余63例患者TDM 结果主要分布于低治疗窗组和治疗窗组，没有高治疗窗组出现，血药浓度均在15 μg·mL-1以下，具体见表1。

表1 LTG血药浓度监测结果.例（%）Tab 1 Results of plasma concentration of lamotrigine.case（%）

2.3 给药剂量与血药浓度的关系

共测定82 次血药浓度，LTG 给药剂量与血药浓度如图1所示，对其进行回归模型分析，B = 0.019 5 A +1.276 4（r = 0.51，P ＜ 0.000 1），LTG血药浓度值与给药剂量呈正相关。

图1 LTG血药浓度与给药剂量散点图.n = 82Fig 1 Scatter plot of plasma concentration and dose of lamotrigine.n = 82

2.4 血药浓度与疗效

63例患者疗效与血药浓度分布情况详见表2和表3。

2.5 根据血药浓度结果调整给药方案

67例患者中除4例发生不良反应而停药外，其余不在有效浓度范围且疗效不佳的患者重新调整给药方案，低于3 μg·mL-1的或在3 ～ 15 μg·mL-1之间且临床疗效不佳的患者进行增加给药剂量或合用其他药物，增加给药剂量的患者在剂量调整后2 周 ～ 1 个月重新进行血药浓度测定。调整用药后，复测15 例患者的血药浓度，结果显示8例患者血药浓度增加在3 ～15 μg·mL-1之间，7例患者仍低于3 μg·mL-1，分别有3例低治疗窗患者和5例治疗窗内患者疗效不佳，联用丙戊酸钠治疗。

表2 不同治疗窗组疗效分布.例（%）Tab 2 Efficacy distribution of different therapeutic window groups.case(%)

表3 不同疗效组血药浓度与日剂量分布.例（%）Tab 3 Distribution of blood drug concentration and daily dose in different therapeutic groups.case（%）

3 讨论

3.1 LTG的治疗窗与不良反应

由于LTG 血药浓度个体差异大，且在特殊人群中药代动力学行为特点不同，目前LTG血药浓度与疗效关系仍然存在争议，LTG的有效血药浓度目前尚无统一定论[4-5]，本院依据文献及本市其他医院标准将有效血药浓度定为3 ～ 15 μg·mL-1。皮疹是LTG常见的不良反应[6-7]，一般发生在拉莫三嗪开始治疗的前8周，大多数皮疹轻微，且有一定的自限性，个别患者表现严重，甚至发生Stevens-Johnson综合征和休克死亡[8]，一旦出现严重过敏，应立即停药。本研究共4例患者出现不良反应，均有皮疹表现，1 例患者出现休克症状，其他相对较轻。通过对其给药剂量和血药浓度分析，发现皮疹的发生与该两项因素关系并不密切，这主要是机体的免疫反应所致。

3.2 TDM结果分布

本研究共纳入67 例患者，因4 例患者出现不良反应停药，对其余63例患者进行分析，低治疗窗组患者共7例，治疗窗组患者共56例，没有高治疗窗组出现，这可能与部分患者刚开始服药，给药剂量较小有关，部分患者随着治疗的进行逐渐加量，至有效浓度范围内维持治疗，因为患者及时进行TDM 监测，避免了血药浓度过高的情况发生，并减少了因血药浓度超标所导致的不良反应。两组患者平均血药浓度相比差异具有统计学意义（P ＜ 0.05），治疗窗组平均血药浓度显著高于低治疗窗组。两组患者平均日剂量相比差异无统计学意义，结果表明部分患者虽然服用较高剂量的LTG，但是其血药浓度仍然不达标，该类患者LTG血药浓度达标可能与个人体质有关。

3.3 给药剂量与血药浓度的关系

因部分患者刚开始服药时血药浓度低或治疗效果不佳，对该部分患者调整给药剂量并重新测定血药浓度，本研究共测定血药浓度82次，对LTG的给药剂量和血药浓度进行回归分析，发现其血药浓度与给药剂量呈正相关，这与表1中低治疗窗组和治疗窗组给药剂量差异不具有统计学意义相矛盾，可能因为表1是患者调药后的最终血药浓度，部分患者给药剂量增加后血药浓度增加，另外部分患者血药浓度不随剂量增加，存在遗传等因素的个体差异所致。

3.4 LTG的血药浓度与疗效

本研究显示，88.90%的患者血药浓度处于有效范围内，可见大部分患者在常规给药剂量下可以达到理想血药浓度，但也有部分患者血药浓度个体差异大，需要调整剂量，这与患者生理、病理情况有关，另外血药浓度还会受基因、白蛋白水平、饮食及合并用药等因素影响[9]，使部分患者血药浓度与给药剂量不成正比。由研究结果可知，在有效浓度范围内，LTG的血药浓度越高其疗效可能越好，在治疗窗范围内可以发挥较好的抗癫痫作用。低治疗窗组中总有效患者有4例（57.14%），与治疗窗组总有效患者（51例，91.07%）相比，差异具有统计学意义。这说明部分患者虽然血药浓度在有效范围以下，但仍可发挥疗效，这与患者病情的严重程度有一定的关系。

3.5 根据血药浓度结果调整给药方案

LTG给药需要逐渐增加剂量，本研究中部分患者初期血药浓度较低，达不到有效治疗浓度，临床疗效欠佳，调整给药剂量后重新监测。增加剂量后，大部分患者可达到有效血药浓度，仍有部分患者血药浓度与剂量相关性不明显，另有部分患者血药浓度虽然在治疗窗内，但疗效不明显，对该类患者联合丙戊酸钠进行治疗。丙戊酸钠与拉莫三嗪合用具有协同作用，竞争性抑制LTG 的葡萄糖醛酸化，降低LTG 的清除率，使LTG血药浓度升高。另有文献报道[10]，机体中参与LTG 代谢的酶主要为尿苷二磷酸葡醛酸转移酶（UGT），分为UGT1A4和UGT2B7两种亚型，具有基因多态性，目前有研究[11]表明，LTG葡萄糖醛酸化反应有UGT1A4参与，UGT1A4基因多态性使得酶活性发生改变，因此部分患者服用相同剂量的LTG而血药浓度和临床疗效差异大与遗传因素有一定关系。

综上所述，拉莫三嗪存在一定的个体差异，临床医师和药师在用药过程中需要根据患者病情结合血药浓度结果及服药情况对患者进行个体化给药，及时调整给药剂量，以降低不良反应的发生。