复方甘草酸苷致低血钾与横纹肌溶解1例并文献分析

李洪英，李汉高，丁传华，张在丽（.潍坊医学院附属医院药学部，山东 潍坊 603；.上海交通大学医学院附属仁济医院药学部，上海 007）

复方甘草酸苷是一种以甘草酸苷为主要成分，辅以甘氨酸、半胱氨酸/蛋氨酸制成的复方制剂，具有抗炎、抗过敏、免疫调节、抑制肝细胞损伤、促进肝细胞再生、抑制病毒增殖、灭活病毒的作用，还具有镇静、催眠等中枢神经系统抑制作用[1]。临床常用于治疗慢性肝病，改善肝功能异常，也用于治疗湿疹、皮肤炎、斑秃。随着复方甘草酸苷在临床的广泛应用，一些严重的不良反应逐渐被报道，如低血钾症、假性醛固酮增多及横纹肌溶解症等[2-3]。查阅国内外文献发现，目前尚无复方甘草酸苷致横纹肌溶解的流行病学研究。为了解复方甘草酸苷致低钾血症与横纹肌溶解的临床特点和转归，笔者对1例乙肝小三阳患者应用复方甘草酸苷片后出现严重低钾血症及横纹肌溶解进行分析，并收集国内外文献报道的相关病例进行了回顾性分析。

1 临床资料

患者，女性，52 岁，体重指数19.289 kg·m-2。因全身肌肉酸痛进行性加重1 周，于2017 年12 月31 日入院。患者于2017年11月16日体检时发现丙氨酸氨基转移酶（ALT）187.06 U·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）106.19 U·L-1，自服当飞利肝宁胶囊（1 g，tid）保肝治疗。2017 年12 月2 日于门诊检查示乙肝小三阳；乙肝病毒DNA 1.16×102IU·mL-1；ALT 146 U·L-1，AST 91 U·L-1，加用复方甘草酸苷片（乐普药业股份有限公司，规格25 mg，批号A170515B1）50 mg，tid口服保肝治疗。患者服用复方甘草酸苷片2周后自觉下肢大腿、腹股沟及肩胛骨肌肉稍酸痛，未予重视。用药第3 周新发双腿、后背酸痛。近1 周自觉全身肌肉酸痛进行性加重，伴乏力、纳差，12月30日出现下肢行走不能，精神差，当时尿色清，尿量可，无腹痛、腹泻，无恶心、呕吐，无剧烈活动。患者既往有乙肝小三阳病史20 余年，未曾行抗病毒治疗，曾有肝损伤病史，间歇服用当飞利肝宁胶囊保肝治疗，否认高血压、糖尿病、甲状腺疾病以及多发性肌炎病史，否认吸烟、饮酒史，有青霉素过敏史。

入院查体：T 36.8 ℃，R 18 次·min-1，HR 67次·min-1，BP 114/61 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。双下肢肌力V 级，心、肺、腹部检查未见异常。实验室检查：血常规、凝血功能正常；尿红细胞4.4/HP（镜检）； ALT 79.9 U·L-1，AST 82.7 U·L-1；钠 142 mmol·L-1，钾2.2 mmol·L-1，氯87 mmol·L-1；血肌酐（Scr）49 μmol·L-1；肌酸激酶（CK）1267 U·L-1，CK-MB 1.5 ng·mL-1，肌红蛋白（MYO）153 ng·mL-1。心电图提示窦性心律，肢体导联低电压，U波明显。入院诊断：横纹肌溶解症（考虑为药物所致），肝损伤，慢性乙型肝炎。入院后停用当飞利肝宁胶囊和复方甘草酸苷片，予多烯磷脂酰胆碱注射液（930 mg，qd，ivgtt）与注射用还原型谷胱甘肽（1.2 g，qd，ivgtt）保肝，氯化钾缓释片（1 g，tid）与10%氯化钾注射液（1 g，tid，ivgtt）补钾，螺内酯片（20 mg，bid）保钾利尿及补液治疗。治疗4 d 后，血钾升至正常范围4.5 mmol·L-1；6 d后，ALT 54 U·L-1，AST 48 U·L-1，患者四肢乏力、全身肌肉疼痛症状消失；10 d后复查CK 71 U·L-1，肌酸激酶完全正常，无其他不适症状，予出院。

2 文献资料

2.1 资料来源

检索外文文献，发现有4例长期摄入甘草酸饮料等致低血钾性横纹肌溶解的报道，未见复方甘草酸苷致横纹肌溶解的报道。因此，本文以“甘草酸苷”、“低钾”、“横纹肌溶解”为检索词，检索2018年9月30日前中国知网、万方数据库、中文科技期刊数据库发表的文献，收集因使用复方甘草酸苷致低血钾或横纹肌溶解的病例。由2位研究者独立按照纳入与排除标准进行文献筛选、资料提取并交叉核对，遇有分歧讨论解决。

2.2 纳入标准

原始的临床病例报告；应用复方甘草酸苷后出现低钾血症或横纹肌溶解。

2.3 排除标准

重复报道的病例；综述；资料的完整性和详实性较差的病例或群案报道。

2.4 指标定义

低钾血症：通常血清钾＜ 3.5 mmol·L-1时称低血钾。根据血清钾浓度范围分为轻、中、重度低血钾：轻度3.0～3.5 mmol·L-1，中度2.5 ～ 3.0 mmol·L-1，重度＜ 2.5 mmol·L-1。

横纹肌溶解：是指由各种原因所致的横纹肌的破坏和崩解，使得肌酸激酶、肌红蛋白等细胞内成分进入血液循环，引起机体内环境紊乱，甚至急性肾功能衰竭的一组临床综合征[4]。临床上横纹肌溶解的典型表现为肌肉疼痛、乏力及茶色尿（肌红蛋白尿），然而只有不到 10%的患者会同时出现这3种典型表现。其早期诊断有一定困难，非外伤性横纹肌溶解的诊断标准[5]为：1）与横纹肌溶解相关的临床表现（肌痛等）；2）CK 超过正常值的5 倍以上；3）除外心肌损伤引起的CK及肌红蛋白升高；4）近期无外伤。

2.5 统计学分析

经检索符合纳入标准的文献共计21 篇，包含病例22例，加上本文报道1例，共23例病例。包括低钾血症21 例、横纹肌溶解8 例，其中6 例合并严重低钾血症与横纹肌溶解。使用Excel 软件，建立病例资料数据库，采用回顾性研究方法，对患者的性别、年龄、原患疾病、药物剂型、用药剂量、ADR 发生时间、转归等进行分类统计和分析。

2.6 结果

2.6.1 性别与年龄分布 23 例病例中，男性16 例（69.6%），女性7例（30.4%），男女比例2.3∶1。年龄12 ～ 89岁，平均年龄51岁，具体分布见表 1。

2.6.2 原患疾病 23例患者中，原发疾病以肝脏疾病居多，共16例（69.6%），包括病毒性肝炎7例、药物性肝损害5例、肝功能异常2例、肝硬化2例和酒精性肝损害1例；其次为皮肤性疾病5例，包括结节性痒疹、银屑病、斑秃、多形红斑、紫癜各1 例；上述病例中，21 例为治疗性用药，另有结核性胸膜炎1 例、急性胰腺炎1例预防性使用复方甘草酸苷改善肝功能。

表1 患者性别与年龄分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.6.3 药物剂型、剂量与ADR 发生时间 23例患者中，12例患者使用了复方甘草酸苷注射液，其中10例用量为常规剂量40 ～ 120 mg·d-1（以甘草酸苷计），2例患者使用日最高剂量200 mg·d-1，ADR最早出现于用药后2 h，最晚出现于用药15 d，平均6 d，中位时间4 d；10例患者使用复方甘草酸苷片或胶囊，均为说明书推荐的用法用量（50 ～ 75 mg，tid），ADR最早出现于用药后7 d，最晚1例出现于用药6个月后，平均52 d，中位时间30 d；1例患者使用复方甘草酸苷片ADR的发生时间不详（长期）。ADR 发生时间见表2（1 例患者ADR发生时间不详[6]，未在表格中统计）。

表2 ADR发生时间Tab 2 Onset time of the adverse drug reaction

2.6.4 临床表现 23例患者中，16例出现乏力、肌肉酸痛，8 例出现横纹肌溶解，3 例出现水肿，3 例出现胸痛、胸闷，2例出现心动过速，3例血压升高，另外出现腹胀、多汗、体重升高各1例，3例无特殊不适主诉。血钾水平分布情况详见表3，其中重度低钾血症患者11例（47.8%）。另外，8例横纹肌溶解患者中除2例未记录血钾浓度外，6例患者均伴随重度低钾（其中4例服用复方甘草酸苷片，2例使用复方甘草酸苷注射液），血钾范围1.1 ～ 2.2 mmol·L-1，均值1.88 mmol·L-1。

2.6.5 转归 23 例病例经积极治疗，在2 d 至2 周内好转至恢复，平均时间6 d，中位时间6 d。其中，19例病例经停药、补钾、补液及对症支持治疗后逐步好转；2 例轻度低钾血症患者在维持复方甘草酸苷片口服治疗时，加用氯化钾补钾后血钾逐步恢复；1 例横纹肌溶解患者予补液、碱化尿液，服用碳酸氢钠片和碳酸钙咀嚼片治疗后逐步好转至恢复；1 例患者出现横纹肌溶解及尿素氮异常，予更换液体及止痛治疗后好转，具体用药不详。

表3 血钾水平分布Tab 3 Distribution of K+ levels

3 讨论

3.1 关联性评价

本文报道该例患者血钾值为2.2 mmol·L-1，根据血钾水平分级，属于严重低钾血症。同时，该患者有肌痛，CK（1267 U·L-1）大于正常值5倍以上，CK-MB（1.5 ng·mL-1）正常，可基本排除心肌问题，MYO升高（153 ng·mL-1），横纹肌溶解诊断成立。低钾血症最常见的原因是呕吐、腹泻或利尿剂治疗导致的胃肠道或尿液失钾。本例患者无使用利尿剂及其他导致低钾血症的药物史，无恶心、呕吐摄入不足史。横纹肌溶解综合征发生的因素很多，包括挤压与创伤、运动及肌肉过度活动、电击、高热等物理因素，药物、毒物、感染、电解质紊乱、自身免疫性疾病、内分泌及遗传代谢性疾病等非物理因素[4-5]。该患者体温正常，近期无外伤史、剧烈运动史、感染史及酗酒史，每年定期体检，无高血压、糖尿病、甲状腺疾病以及多发性肌炎病史，既往有乙肝小三阳病史20 余年，因HBV活动度低，期间未曾行抗病毒治疗，未曾出现低血钾与横纹肌溶解情况，且在患者出现低血钾与横纹肌溶解后未经抗病毒治疗仅对症支持治疗后患者症状好转，可排除患者疾病本身的影响。本例患者服用当飞利肝宁胶囊1 周后加用复方甘草酸苷片治疗4 周，出现严重低血钾及横纹肌溶解，停用复方甘草酸苷及当飞利肝宁并给予补钾、补液、保肝等对症治疗后，实验室相关指标恢复正常，临床症状消失。患者此次发病前有多次当飞利肝宁服用史，用药后无特殊不适，且查阅文献，未见当飞利肝宁引起低血钾及横纹肌溶解的报道。依照我国药品不良反应关联性评价标准，患者出现严重低血钾、横纹肌溶解与口服复方甘草酸苷片有合理的时间关系，符合复方甘草酸苷片说明书中不良反应的描述，停用复方甘草酸苷片给予对症治疗后症状好转，且不能用疾病的进展与合并用药解释，因此认为患者此次ADR 的发生与复方甘草酸苷片的关联性评价为“很可能”。

3.2 患者性别、年龄对ADR的影响

通过对国内文献的回顾性统计分析，发现应用复方甘草酸苷后发生低血钾或横纹肌溶解的患者中男性多于女性（2.3∶1），与姜玲海等[7]报道的药源性横纹肌溶解男性发病率高于女性一致。这可能与69.6%的病例原患疾病为肝脏疾病，而男性患者病毒性肝炎[8]、酒精性肝病[9]的患病率高于女性有关。从年龄分布来看，低血钾或横纹肌溶解多发生于40 岁以上人群，这可能与中年患者肝病发生率高，老年患者胃纳差、合并基础疾病多、身体代谢机能下降、药物敏感性改变、耐受程度低等因素有关。文献[7]报道，高龄是横纹肌溶解发生的危险因素，但目前尚无研究明确提出高龄是复方甘草酸苷发生低血钾或横纹肌溶解的独立危险因素。

3.3 原患疾病、剂型对ADR的影响

所有病例中，原患疾病为肝病与皮肤病的病例构成比达到91.3%，这与复方甘草酸苷的适应证一致。复方甘草酸苷致低钾或横纹肌溶解的病例中，除了一例患者使用注射液的间隔时间较短外，其余病例注射剂和口服制剂的使用均在正常用法用量范围内，基本排除了不合理用药的影响。与注射剂相比，口服制剂ADR 的发生时间较晚：前者中位时间4 d，75%的病例发生时间≤7 d；后者中位时间52 d，80%的病例发生时间≥14 d。分析认为复方甘草酸苷口服制剂起效慢、作用缓，其不良反应的出现多与长疗程使用相关。同时，由于口服制剂ADR 初始症状轻，因此更容易被忽略而导致症状进行性加重。本文中报道病例在使用复方甘草酸苷片两周后即出现了肌肉酸痛不适，但因对药品不良反应认识不足，未引起足够重视，继续服用复方甘草酸苷片致使ADR 进行性加重出现横纹肌溶解。因此，在使用复方甘草酸苷制剂时，除严格按照说明书规定的用法用量、疗程规范使用外，应尽量避免大剂量、长时间使用，对于用药时间较长的患者应及时监测血清钾水平。

3.4 复方甘草酸苷引起低血钾、横纹肌溶解的临床表现与机制

23例病例中除3例轻中度低钾血症患者无特殊不适主诉外，大部分（16 例，69.6%）患者以乏力、肌肉酸痛症状为主；3例出现水肿，3例出现胸痛、胸闷，2例出现心动过速；而8 例横纹肌溶解患者中，除2 例未记录血钾水平外，6 例患者伴随重度低钾，血钾范围1.1 ～ 2.2 mmol·L-1，均值1.88 mmol·L-1，所有病例经及时停药、补钾、补液等对症治疗后好转。目前认为复方甘草酸苷引起低钾血症的机制如下：其主要活性成分甘草酸苷在体内被葡萄糖苷酶水解后可形成两个非对称异构体18α和18β甘草次酸，18β甘草次酸与醛固酮相类似，可模拟醛固酮发挥肾上腺盐皮质激素样作用，引发水钠潴留、血压增高等醛固酮增多症状；另外，甘草次酸通过竞争性抑制醛固酮在肝脏内的代谢和抑制其代谢过程中的多种酶，如5β-还原酶，17-羟固醇脱氢酶等，导致体内醛固酮作用时间延长，从而增加集合管排泄K+，导致尿钾增高及严重的低钾血症[2,10]。如果低钾血症发生缓慢，血清钾浓度高于2.5 mmol·L-1，通常不会出现肌无力。而严重的低血钾可致细胞内钾大量外流，还可影响糖原合成，肌细胞不能进行正常新陈代谢，肌肉收缩时细胞不能释放出足够的钾使血管扩张，导致骨骼肌供血不足，肌细胞内ATP耗竭，细胞内Ca2+超载，Ca2+超载激活细胞内蛋白酶引起肌细胞和肌纤维坏死，从而引起肌肉痉挛、缺血性坏死甚至横纹肌溶解[11-12]。本例患者使用复方甘草酸苷片后出现的横纹肌溶解可能与复方甘草酸苷片引发严重低血钾有关，但是否还存在复方甘草酸苷的直接作用值得进一步探讨。

3.5 低血钾、横纹肌溶解的治疗策略

补钾是低钾血症的主要治疗方法，仅在密切监测血清钾浓度时才联合使用保钾利尿剂和补钾剂，以避免高钾血症的发生。横纹肌溶解的治疗首先是病因治疗，如控制感染、解除肌肉挤压、停用相关药物等。其次是横纹肌溶解本身的治疗，如纠正水电解质紊乱，酸中毒时碱化尿液维持酸碱平衡以保证内环境稳定，利尿脱水促进毒素排泄等。对于横纹肌溶解伴随低钾血症的患者，应启动补钾治疗并重复检测血清钾浓度。最后是并发症的治疗，目前临床上主要是针对并发急性肾功能衰竭的相关治疗措施，除基础治疗外，最为直接、有效的手段是血液净化治疗，其可以在短期内改善患者症状、防止肾功能恶化、提高治愈率、降低临床病死率[4]。

综上，临床医师在应用复方甘草酸苷的过程中，应密切关注患者血钾水平，特别是对于高龄及长疗程用药的患者，建议用药前详细询问疾病史，使用复方甘草酸苷后定期监测电解质、CK、肝功能等，关注患者早期出现的肌肉酸痛、无力症状，避免严重低钾血症、横纹肌溶解、急性肾衰竭等严重不良反应的发生。一旦发现横纹肌溶解，应立即停药并及时予补液、碱化尿液等治疗，必要时行血液滤过，避免给患者带来不必要的伤害，确保患者用药安全。