枸橼酸钾泡腾片的研制和质量评价

孙华燕，黄晓舞，白 林 （中国人民解放军总医院药学部制剂中心，北京 100853）

枸橼酸钾是防治泌尿系结石的经典药物，从20世纪80 年代起开始应用于远端型肾小管酸中毒、低枸橼酸尿性草酸钙结石、尿酸结石及轻中度高尿酸尿性含钙结石的治疗[1]。长期服用枸橼酸钾能升高尿液pH 值及尿枸橼酸水平，降低草酸钙饱和度及尿钙水平[2]，并降低患者结石形成率。目前市场上枸橼酸钾的应用剂型有口服溶液剂和颗粒剂。液体制剂吸收快，发挥作用迅速，但口感差，效期短，且携带不便。颗粒剂溶解慢，易吸潮。缓控释剂型是现阶段研发热点，适用于小剂量发挥疗效的药物，不适用于单次给药剂量大的药物。泡腾片以固体制剂贮存，可延长效期，方便携带，泡腾后成为液体制剂，速效，口感好，易被患者接受，是多种制剂的剂型改良方向。国内泡腾片的研制药物以中药制剂居多，例如甘草[3]，黄芪[4]，黄芩苷[5]等。西药泡腾片，国内外亦有研究，如维生素C[6]、过硫酸氢钾复合盐[7]，抗生素类如头孢氨苄[8]、阿莫西林[9]等。枸橼酸钾泡腾片，酸碱反应同时生成主药，速效，口感好，易携带，具有一定的市场应用前景。

1 仪器与试药

BP-6201C 电子天平（上海奔普仪器科技有限公司）；DP/30 单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）；101A-3E 电热鼓风干燥箱（上海实验仪器厂有限公司）。

枸橼酸（台山新宁制药有限公司，批号20150711）；碳酸氢钾（国药集团化学试剂北京有限公司）；蔗糖（湖南九典制药股份有限公司，批号F28160603）；聚乙二醇6000 （PEG6000，湖南威尔化工有限公司，批号20140504S-2）；氯化钠（南通勤奋制药有限公司，批号131105）；甘露醇（广西南宁化学制药有限责任公司，批号F287B）；聚维酮（北京凤礼精求商贸有限责任公司，批号G41107PTO）；乙醇（北京贞玉民生药业有限公司，批号20161105）。

2 方法

2.1 处方组成

枸橼酸1.2 g；碳酸氢钾1.85 g；蔗糖0.5 g；甘露醇0.23 g；草莓香精0.04 g；PEG6000 0.08 g；氯化钠0.1 g；制成4 g/片（含主药理论值2 g）。

通过味阈试验，目的产物枸橼酸钾味佳，经体内代谢成碳酸氢钾而起补钾和碱化尿液的作用[10]。处方中，发挥疗效作用的是钾离子，故碳酸氢钾投料量为理论值。枸橼酸钾泡腾片溶液口服后，胃液呈酸性，有利于反应推进，且因最终目的产物是碳酸氢钾，即反应物，故反应程度对疗效影响小。枸橼酸钾溶液可由枸橼酸与碳酸氢钾反应制得，早版规范[11]中有记载，是本处方研发的理论依据。

2.2 制备工艺的筛选

监测环境湿度，湿度低于20%时实验。以工艺稳定性、泡腾片的性状及崩解时限为筛选指标。

工艺一（酸碱分开制粒法）：枸橼酸细粉加入适量聚维酮K30（PVP）醇溶液，制粒，烘干，为酸颗粒；碳酸氢钾、蔗糖、甘露醇、甜菊糖苷、草莓香精，充分混合均匀，PVP 醇溶液制粒，烘干，为碱颗粒；酸碱颗粒混合，整粒。加入PEG6000，氯化钠，混合均匀，压片。

工艺二（酸碱完全混合制粒法）：取枸橼酸、碳酸氢钾、蔗糖、甘露醇、甜菊糖苷、草莓香精，充分混合均匀后，PVP 醇溶液制粒，烘干，加入PEG6000，氯化钠，混合均匀，压片。

工艺三（酸碱部分混合制粒法）：适量碳酸氢钾，PVP醇溶液制粒，烘干，整粒，为碱颗粒；枸橼酸、蔗糖、甘露醇、草莓香精、适量碳酸氢钾，混合均匀，乙醇制粒，烘干，整粒，为混合颗粒；两种颗粒混合，加入氯化钠，PEG6000，混合均匀，压片。

2.3 质量控制[12]

2.3.1 性状 本品为白色至淡黄色片。

2.3.2 重量差异 依照标准，取样检测，片重差异应在5%以内。

2.3.3 崩解时限 取样6片，置250 mL烧杯中（内有200 mL温度为20 ℃±5 ℃水），各片应在5 min内完全崩解，成澄明溶液，无聚集颗粒残留。

2.3.4 pH值 取本品1片，加200 mL纯化水使其完全溶解，测定pH值。

2.3.5 含量测定 方法一：称重2 g 枸橼酸钾，置于100 mL容量瓶内，加纯化水溶解并定容，为对照液；取泡腾片1 片，置80 mL 水中完全泡腾溶解，定量转移至100 mL量瓶内，定容，为样品液。分别取20 mL水、对照液、样品液，置锥形瓶中，加麝香草酚蓝指示液10滴，显黄色。用0.5 mol·L-1盐酸滴定液滴定空白液、样品液均与对照液显橙红色，记录滴定液量。每1 mL 0.5 mol·L-1盐酸滴定液相当于0.054 05 g枸橼酸钾[13]。

方法二：取泡腾片1 片，置80 mL 水中完全泡腾溶解，定量转移至100 mL 量瓶内，定容，为样品液（0.02 g·mL-1）。取样品液5 mL，水浴蒸干，105 ℃干燥30 min，放冷，加冰醋酸20 mL 与醋酐2 mL，加热使溶解，放冷后，加结晶紫指示液1 滴，用高氯酸滴定液（0.l mol·L-1）滴定至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白实验校正。每l mL 高氯酸滴定液（0.l mol·L-1）相当于0.010 81 g枸橼酸钾[10]。

2.3.6 微生物限度检查 三批中试样品枸橼酸钾泡腾片，钴60消毒，依照非无菌药品微生物限度标准检査，应符合规定。

2.3.7 稳定性试验 中试样品于药厂生产，摇摆制粒，旋转压片机生产。取3批中试生产样品进行稳定性试验。

（1）加速试验：将枸橼酸钾泡腾片置于温度30 ℃±2 ℃，相对湿度65%±5%稳定性试验箱内，第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，观察性状、崩解时限、含量、微生物限度四个指标。

（2）长期试验：将枸橼酸钾泡腾片室温贮存，第0 个月、3 个月、6 个月、9 个月，12 个月末分别取样一次，观察性状、崩解时限、含量、微生物限度四个主要指标。

3 结果

3.1 制备工艺的筛选

泡腾片崩解时间是质量控制的关键参数。遇水后，酸碱反应程度是决定崩解时间的重要因素。增加酸碱接触面积，崩解加速，制备工艺稳定性下降。为了寻求三者间平衡，故设计三种制备工艺，结果如表1 所示。环境湿度是决定工艺稳定的重要因素，常规环境，湿度低于20%，可选择工艺三，即酸碱部分混合法制粒，工艺稳定性较好，泡腾片的外观性状和崩解时间合格。若操作能在真空环境下进行，可考虑酸碱完全混合制粒法。

表1 枸橼酸钾泡腾片三种制备工艺的比较Tab 1 Comparison of three preparation process of potassium citrate effervescent tablets

3.2 质量控制

按照工艺三，即酸碱部分混合制粒法制备枸橼酸钾泡腾片，并进行质量评价。

（1）性状：本品为白色略带黄色片，外观光滑，完整。（2）重量差异：取样20片，平均片重4.045 g，单片片重差异＜ 2%。（3）崩解时限：取样6 片，崩解时间见表2，3 min内可完全崩解。（4）pH值：枸橼酸钾泡腾片的pH 值约为6.14。（5）稳定性试验 ：①加速试验：三批枸橼酸钾泡腾片加速试验见表3。加速试验含量测定方法采用方法二，前3个月符合要求，第6个月3个批次样品均发生部分泡腾，且含量超限。②长期稳定性试验：长期稳定性试验数据见表4（“-”表示因性状不合格，未进行该项目测定）。长期试验含量测定采用方法一，6个月数据符合要求，9个月时泡腾片出现吸潮泡腾现象。

表2 泡腾片的崩解时间Tab 2 Disintegration time of effervescent tablets

4 讨论

4.1 含量测定方法的说明

枸橼酸钾含量测定，《中国药典》采取滴定法[14]，即文中含量测定方法二，指示液为结晶紫指示液，滴定终点时颜色跳跃大，精确度高，但实验方法繁琐，耗时长。文中含量测定方法一，源自《中国人民解放军医疗机构制剂规范》（2002 年版），指示液为麝香草酚蓝，滴定终点由黄色变为橙红色，颜色跳跃小，误差略大，故要求测试者对颜色判断敏感，但方法简便，耗时短，尤适用需要快速检定含量的医院制剂或试验样品。两种含量测定方法不影响实验结果判定。研究中，加速稳定性试验委托外单位测定，为了去除实验者干扰，特指定方法二进行含量测定。长期稳定性试验由研究者实施，采用方法一进行含量测定。

表3 三批枸橼酸钾泡腾片加速试验结果Tab 3 The accelerated test results of three batch potassium citrate effervescent tablets

表4 三批枸橼酸钾泡腾片长期稳定性试验Tab 4 The long-term test results of three batch potassium citrate effervescent tablets

4.2 关于枸橼酸钾泡腾片的研发

枸橼酸钾泡腾片具有一定市场应用前景。Aslani等[15]以枸橼酸钾为主药，研发泡腾片剂，对直接压片法、混合压片法、湿法制粒压片法三种制备工艺生产的泡腾片进行了质量评价，发现湿法制粒能够得到合适硬度的泡腾片。本课题在湿法制粒工艺的基础上，进一步研究了酸碱混合程度对泡腾工艺稳定性影响，确定部分混合湿法制粒工艺为优。枸橼酸与碳酸氢钾反应生成枸橼酸钾，从而发挥药效作用，规范中已有记载[11]。《中国药典》二部（2015版）[14]新增碳酸氢钾质量标准，为枸橼酸钾泡腾片的生产提供了药用原料标准，便于推进生产研发。

4.3 关于泡腾片生产的制约因素

泡腾技术的制约因素主要是制剂稳定性差，生产效率低，其原因与制剂处方、生产设备、生产环境、中间产品质量控制、包装方法与材料等密切相关[16]。泡腾制剂的产业化过程还存在一些尚未解决的问题，诸如粘冲、稳定差、崩解迟缓等问题[17]。本研究发现，环境湿度和包装材料是影响制剂工艺和质量的两大关键因素。环境湿度直接影响工艺稳定。本研究监测环境湿度低于20%时制粒，但烘干时仍发生极少量泡腾。若采用真空环境制粒和烘干，制备工艺的稳定性将得到进一步提高。包装材料的密闭性直接影响泡腾片的贮存期。市售维生素C泡腾片采用铝管包装，贮存期可长达3年。考虑到包装成本，本研究中3批中试样品均采用塑料管包装，泡腾片的稳定期仅6个月。研究中意外发现，不同塑料管包装材料对稳定性影响很大，前期的实验样品，选用的塑料管包装材料不同于中试样品，泡腾片的稳定期长达12个月。

枸橼酸钾泡腾片具有一定的市场发展前景，但泡腾剂型的工艺条件要求严苛，贮存期制剂的稳定性，尤其是包装材料对制剂稳定性的影响尤应重视。下阶段生产研发，我们将重点研究生产规模下的工艺稳定性提升以及包装材料的甄别改进。