重复经颅磁刺激联合多奈哌齐治疗脑卒中后认知障碍的临床观察

周学梅 杨占宇 吴艳 张祥 乔姗 郭艳萍

脑卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是脑卒中发病后常见的问题，发生率为20%～80%[1-2]。PSCI 主要包括执行功能、感知觉、记忆力、注意力、定向力障碍以及精神行为异常等，严重影响患者的生存质量，缩短了患者的生存时间，给家庭和社会带来了极其沉重的负担[3-4]。目前临床上针对PSCI 患者的治疗手段主要包括认知功能训练、运动训练、高压氧、药物治疗、针灸等，对患者的认知障碍有一定的疗效，但是仍不能满足患者的需求。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种操作简单、无创伤、安全可靠的新疗法，在改善脑卒中后言语功能、吞咽、执行能力和记忆功能等方面获得较好的临床效果[5]。rTMS 高频模式通过调节突触的可塑性，提高大脑皮质兴奋性，从而影响局部及远隔区域神经功能，有研究表明其对PSCI 有一定的疗效[6-7]。多奈哌齐是治疗阿尔茨海默病的常用药物，对改善认知功能有一定疗效，本研究利用rTMS 联合多奈哌齐治疗PSCI患者，取得了较好的效果，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象

选取苏州瑞盛康复医院神经康复科自2018 年1 月至2019 年9 月收治的符合入选标准的脑卒中患者76 例，按随机数字表法分成对照组和观察组，每组38 例。对照组中男性26 例，女性12 例，年龄范围47～73 岁，年龄（59.68±8.00）岁，脑梗死30例，脑出血8 例。观察组中男性24 例，女性14 例，年龄范围47～72 岁，年龄（59.76±8.52）岁，脑梗死31 例，脑出血7 例。2 组患者性别、年龄、病程、文化程度等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究经本院医学伦理委员会同意审批。

表1 2 组一般资料对比

二、纳入与排除标准

1.纳入标准：（1）符合1995 年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准，均经头颅CT 或MRI 扫描证实；（2）首次发病，病程10～60 d；（3）生命体征平稳，无再发卒中；（4）年龄40～75 岁；（5）发病前均无明显认知障碍，无严重失语；（6）经家属及本人同意自愿参加并签署知情同意书；（7）右利手；（8）可以完成配合认知测试；（9）发病部位为基底节、额叶、顶叶及颞叶；（10）脑梗死部位的直径2～5 cm，20 mL＜脑出血量＜40 mL；（11）无明显意识障碍，GCS评分＞15 分。

2.排除标准：（1）既往有癫痫病史及癫痫发作；（2）严重的心、肺等重要脏器功能衰竭者；（3）排除神经系统变性疾病等非脑血管因素造成的认知功能损害患者；（4）体内有金属植入物、起搏器或颅骨修补、缺损等rTMS 治疗禁忌证；（5）精神心理因素不能配合治疗；（6）对胆碱类药物过敏者，以及既往服用过多奈哌齐者；（7）无脑积水及脑水肿者。

三、治疗方法

2 组患者均给予常规康复治疗，包括认知训练、运动训练、日常生活能力训练等治疗方法。

观察组进行对照相同治疗的基础上增加多奈哌齐联合rTMS 治疗。多奈哌齐口服，剂量5～10 mg/d，连续口服药物4 周。rTMS 采用CCY-11 型磁场刺激仪（武汉依瑞德公司），首次治疗时测定患者的皮质静息运动阈值（resting motor threshold，RMT），患者取坐位或仰卧位，使用单脉冲模式刺激右利手侧拇指运动区皮质（M1），刺激10 次，其中5 次可诱发拇指外展肌运动，该刺激强度能量即为RMT[8]。参照国际标准脑电电极10-20 导联系统定位线圈作用部位[9]。治疗参数：刺激部位为左侧前额叶背外侧皮质，按10-20 国际脑电记录系统将线圈置于F3 点，线圈中心点与患者头皮表面相切，刺激频率为10 Hz，刺激强度为80%RMT，刺激时间5 s，间隔时间25 s，每日刺激20 min，共2000 脉冲，1 次/d，每周6 d，共刺激4 周，治疗时由康复科医师负责监控治疗过程中有无不良反应[10]。

四、评定方法

在治疗前和治疗4 周后对2 组患者进行认知功能和日常生活能力评定。

1.认知功能评定：采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）以及简明精神状态检查表（mental state check table，MMSE）评定患者认知功能：（1）MoCA 评分包括从执行能力、语言功能、注意力、记忆力、计算、定向力及抽象思维等8 个认知领域进行测验评分共计30 分，受教育≤12 年时总分加1 分，≥26 分为认知功能正常，≤25 分存在认知功能障碍。（2）MMSE 评分包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力、视空间等6 个方面，共30 分，分值越高认知能力越好，文盲≤17 分、小学≤20 分、中学以上≤24 分时，考虑存在认知功能障碍。

2.日常生活能力：日常生活能力采用使用改良Barthel 指数（modified Barthel index，MBI）量表评定，包括进食、穿衣、修饰、洗澡、控制大便、控制小便、用厕、床椅转移、行走、上下楼梯10 项内容。100 分为正常，≥60 分为生活基本自理，41～59 分为中度功能障碍、生活需要帮助，21～40 分为重度功能障碍、生活依赖明显，≤20 分为生活完全依赖。

五、统计学分析

采用SPSS19.0 软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差（Mean±SD）表示，组间比较采用两独立样本t 检验，组内治疗前后比较采用配对t 检验，计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05 认为差异有统计学意义。

结果

所有患者均配合完成治疗，其中5 例患者治疗过程发生轻度头痛、头晕等症状，休息后自行缓解，无其他不良反应。治疗前2 组患者的MoCA 评分、MMSE 评分、MBI 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2 组患者的MoCA 评分、MMSE 评分、MBI 评分较本组治疗前的评分高（P＜0.05），且观察组患者的MoCA 评分、MMSE 评分、MBI 评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。具体信息见表2。

表2 2 组患者治疗前后MoCA、MMSE、MBI评分比较(Mean±SD)

讨论

PSCI 是因脑梗死或脑出血因素导致脑组织损害而引起的以认知障碍为特征的综合征，可发展为血管性痴呆[11]。随着医疗技术水平的提高，脑卒中患者的存活率明显增加，发病后功能恢复的需求增加，主要关注的是肢体功能、言语、吞咽功能、日常生活能力的恢复情况，却忽略了认知障碍，认知障碍患者不能很好地配合康复治疗，影响患者的整体愈后和生活质量。有研究表明PSCI 具有一定的可逆性、可治性[12]。早期发现并治疗PSCI 可不同程度地改善患者的认知障碍，降低致残率、病死率，减轻社会和家庭的负担[13]。

rTMS 作为一种无创性电生理技术，不良反应少且疗效好，广泛应用于脑卒中患者的功能恢复。本研究中rTMS 改善脑卒中患者认知功能的主要原理有以下几方面：（1）rTMS 可以诱导中枢神经系统可塑性变化，利用磁信号刺激到大脑神经中枢，形成的强磁场可改善血液循环，减少海马区炎性因子的释放，进而达到改善PSCI 的作用[14]；（2）rTMS 可以改善脑细胞代谢，提高脑组织的缺血耐受能力，促进白质的修复[15]；（3）高频率rTMS 刺激可以促进神经再生和活化BDNF/TrkB 信号通路，还可促进突触素、N-甲基-D-天冬氨酸受体1 的表达以及脑神经递质如多巴胺、乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）的释放，增加突触的传递效能，调节神经递质的代谢，从而改善神经功能[16-17]；（4）rTMS 可以影响患者的认知相关脑部区域的神经活动强度，从而使认知功能重组，改善认知功能。本研究中观察组患者治疗后认知功能改善主要与以上因素有关。rTMS 对改善机体执行力、注意力、记忆力、空间忽略等方面均有一定疗效，李亚梅等[18]证实rTMS 刺激脑梗死患者左侧前额背外侧区皮质，能够明显改善患者的认知功能，和本研究结果一致。rTMS 治疗参数在安全推荐范围内选用操作可以保证治疗的安全性，研究显示10 Hz 的rTMS 可以促进血管性认知障碍及阿尔茨海默病患者认知障碍的恢复[19-21]。本研究也采用10 Hz 的rTMS 对PSCI患者进行治疗，结果显示观察组患者MMSE 评分、MoCA 评分、MBI 评分均较对照组有明显改善，在试验过程中也未发生严重的不良反应，表明该剂量应用在认知功能的改善是有效且安全的。

多奈哌齐是治疗血管性痴呆患者的常用药物，血管性痴呆患者大脑皮质下方的小血管处于长时间弥慢性缺血状态，对胆碱能神经元的功能造成损害，Ach 缺乏会引起患者认知障碍，这为胆碱酯酶抑制剂治疗血管性痴呆奠定了基础[22]。多奈哌齐是一种中枢胆碱酯酶抑制剂，其选择性地作用于中枢神经系统，抑制脑内Ach 的水解，增加神经细胞突触Ach的含量，进而改善痴呆患者的记忆力、执行力、定向力、思维能力[23]。多奈哌齐具有可逆性、高选择性和非竞争性等优点。脑卒中患者因中枢神经受损，胆碱能神经元也会受到不同程度的损害，Ach 缺乏导致认知功能受损。本研究根据以上药理作用，使用多奈哌齐配合rTMS 对PSCI 患者进行治疗，并采用理疗与药物相结合的方式达到叠加作用以提高疗效。脑卒中后产生中枢神经系统损伤有一定恢复性和可塑性，发病后半年内是中枢神经系统恢复的黄金时期，在此时期进行认知功能训练可以有效改善认知障碍，本研究中对照组的认知障碍改善证实了认知训练的有效性，多奈哌齐和rTMS 需要在认知训练基础上进行治疗才可以有效地发挥疗效。尤汉生等[24]采用多奈哌齐结合认知训练提高PSCI 患者的认知功能和日常生活能力，李雷等[25]采用针灸联合多奈哌齐改善老年PSCI 患者的认知功能和日常生活能力，与本研究一致。

综上所述，PSCI 患者采用多奈哌齐联合rTMS治疗能在短期内有效地改善患者的认知功能障碍及日常生活能力，因本研究病例数有限以及缺少长期随访数据分析，更确切的结论有待进一步研究。