帕金森病患者认知功能的临床分析

武雅静 张丽芳 邓远飞

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是中老年人群常见的神经系统变性病，PD 人群中PD 轻度认知障碍（mild cognitive impairment in Parkinson’s disease，PD-MCI）总患病率约为40%，在病程少于1年的新诊断患者中约为32%，在研究初始时PD 认知改变发生率为26%，随访8 年累计患病率达78%[1-2]。关于PD 的死亡风险研究发现，认知障碍与死亡率增加显著相关，合并痴呆症的PD 患者有更高的运动障碍评分，对治疗的反应差，提示预后不良[3-5]。我国人口基数大，随着人口老龄化的不断发展，PD 病例数将显著上升，其对社会带来的负担不容忽视。PD 认知改变早期，因症状轻微难以及时发现并干预，研究PD 认知障碍的特点及其相关因素，可为临床更早发现认知改变提供思路。本研究以蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）量表对PD 患者进行认知评定，以Hoehn-Yahr 分期（H-Y 分期）关期评定认定PD 的严重程度，探讨PD 认知障碍的临床特点及其与疾病严重程度的关联。

资料与方法

一、研究对象

收集2017 年2 月至2019 年9 月于北京大学深圳医院神经内科、老年病科门诊及病房就诊的原发性PD 患者共96 例，其中男性64 例（66.7%），女性32 例（33.3%）。PD 诊断均符合2015 年国际运动障碍协会（The Movement Disorder Society，MDS）标准，排除了可能影响认知的疾病及严重内科疾病者[6]。

二、研究方法

记录PD 患者的一般资料，同一时期进行MoCA量表评定及H-Y 分期关期评定。MoCA 量表总得分≥26 分记为认知正常，＜26 分记为认知障碍，受教育年限≤12 年加1 分校正文化程度差异。PD 认知障碍包括PD-MCI 和PD 痴呆（dementia in Parkinson’s disease，PDD）两个阶段，本研究中不区分两者，认知评定中仅区分认知正常和认知障碍。本研究经患者及家属同意，并签署知情同意书。

通常认为，H-Y 1～2 期为PD 早期，2.5～3 期为PD 中期，4～5 期为PD 晚期。因部分H-Y 分期病例过少，在评价临床特点及认知功能时，不再区分中期和晚期，将H-Y 2 期及以下作为早期组，H-Y 2 期以上作为中晚期组，分析早期和中晚期PD 患者的临床特点及认知功能。在研究MoCA 量表总得分与H-Y分期的关系时，按如下方法合并分组：H-Y 1～1.5 期并为组1，H-Y 2 期为组2，H-Y 2.5 期为组3，H-Y 3期为组4，H-Y 4～5期并为组5，探讨此5组与MoCA 量表总得分间的关联。

三、统计学分析

采用SPSS19.0 软件进行统计学分析，服从正态分布的计量资料，采用均数±标准差（Mean±SD）表示，行t 检验；不服从正态分布的计量资料，采用中位数（四分位间距）[M（IQR）]进行统计描述，行独立样本Mann-Whitney U 检验或Kruskal Wallis 检验；计数资料采用相对数表示，行χ2检验；采用Spearman相关性分析分别行受教育年限、H-Y 分组与MoCA 量表总得分之间的相关性研究，使用Logistic 回归分析筛选认知功能障碍的保护因素或危险因素。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、PD 患者的一般临床特点

本组PD 患者中男性64 例，女性32 例，年龄范围40～80 岁，年龄（62.78±9.42）岁；发病年龄范围22～77岁，平均发病年龄（56.51±10.15）岁；病程范围1～20 年，中位病程5（6）年；受教育年限1～21 年，中位数11.5年。首发症状：震颤49 例，僵硬22 例，震颤/僵硬10例，其他15 例，其中震颤和僵硬仍是最常见的起病症状类型。H-Y 分期：1 期11 例，1.5 期7 例，2 期33 例，2.5 期11 例，3 期25 例，4 期2 例，5 例7 例；患者主要集中在1～3 期，占90.63%；根据H-Y 分期，早期组51例（53.13%），中晚期组45 例（46.87%）。

二、早期和中晚期患者的临床特点及认知差异比较

MoCA 量表检出认知障碍患病率为67.71%，中晚期PD 认知障碍发生率（77.8%）较早期（58.8%）高，差异具有统计学意义（P=0.047）。经检验，早期和中晚期患者在年龄、性别、发病年龄和受教育年限方面差异无统计学意义(P＞0.05)，病程差异具有统计学意义（P＜0.05），与病程延长病情加重一致。具体信息见表1。2 组患者的MoCA 量表得分比较，在视空间与执行、命名、警觉性、抽象得分上存在差异，总得分也不同，差异具有统计学意义（P＜0.05），中晚期组较早期组认知损害重（表2）。

三、对PD 患者认知功能影响因素的Logistic 回归分析

把性别、年龄、发病年龄、病程、首发症状、受教育年限、H-Y 分组（5 组）同时纳入，用Logistic 回归对认知功能进行多因素分析，结果提示受教育年限与认知功能有关（OR=0.703，P＜0.05）（正常认知赋值为0，认知障碍赋值为1 作统计分析）；H-Y 分组与认知功能有关（OR=1.829，P=0.035）。可认为受教育年限越长，越有利于认知功能的保持，受教育年限是认知功能的保护因素；H-Y 分期与MoCA 得分存在相关，可能是认知功能的危险因素。未发现性别、年龄、发病年龄、病程以及临床首发症状中可加重认知功能的因素。具体信息见表3。

表1 早期和中晚期帕金森病患者的临床特点及认知功能比较

表2 MoCA 量表得分比较[M（IQR）]

表3 MoCA 量表认知功能Logistic 回归分析

四、认知功能与受教育程度和H-Y 分期的相关性分析

采用Spearman 等级相关分析，受教育年限与MoCA 量表总得分间存在正相关（r=0.610，P＜0.05），随着受教育年限的增加，MoCA 量表总得分也相应的增加（图1A）。Kruskal Wallis 检验提示5 组间受教育年限的分布无差别（χ2=5.504，P=0.239），认为各组间认知得分不受受教育年限影响。相关性分析提示H-Y 分组（分5 组）与MoCA 量表总得分之间存在负相关（r=-0.320，P=0.002），随着H-Y 分组的增加，MoCA 总得分相应的减少（图1B）。根据分组依据，可以推断随着H-Y 分期的增加，认知功能逐渐下降。

图1 MoCA 量表得分与受教育年限、H-Y 分组的相关性分析

讨论

一、对PD 患者的认知评价

MDS 在指南中表明MoCA 量表作为PD 患者整体认知功能评估的可选量表之一，由于文化背景、耗时较长等因素影响，较难在门诊广泛使用[7]。简易智力状态检查量表仍是临床使用最广泛的认知筛查方法之一，具有简明易懂、耗时较短等特点，更加容易取得患者配合并快速完成，缺点是对轻度认知障碍较不敏感[8-10]。相比之下，MoCA 量表被认为是评价早期认知改变更合适的临床评估方法，认知域更合理、全面[11-12]。本研究以MoCA 量表对入组的96 例PD患者进行认知评定，检出PD 认知损害发生率为67.71%，可见认知障碍在PD 人群中发生率高。本研究根据一般定义将轻度认知障碍和痴呆统称为认知障碍，可能对研究结果产生一定影响。针对PD 患者认知损害的评估，MDS 指南还给出了常用的认知域评估量表，如韦氏成人智力量表第四版、威斯康星卡片分类测试、画钟试验、波士顿命名试验等[7]。本研究仅在整体认知水平对认知域作简要评估，临床在明确认知损害后应在认知域水平作进一步评价以明确患者认知受损的模式，对未来可能的功能独立性丧失风险做初步预测。

二、PD 患者的认知功能特点及其与H-Y 分期的关联

Hoehn 和Yahr[13]于1967 年提出了H-Y 分期，反映PD 病情严重程度，通常认为早期PD 的H-Y 分期在2 期及以下。本研究首先将所有入组PD 患者以H-Y 2 期为界分为早期组和中晚期组，探讨2 组间的临床特征差异与认知功能特点。研究比较了2 组间的一般临床资料，发现2 组仅病程不同（P＜0.001），与中晚期人群病情重于早期组相符合。

以MoCA 量表对患者进行整体认知水平评定，发现中晚期组认知损害重于早期组，提示随着病情加重，认知功能下降，这与流行病学研究一致。在认知域水平，可见视空间与执行能力、命名能力、警觉性、抽象能力均有受损。Wu 等[14]研究对PD 患者及对照者进行临床评估和全面的神经心理学测试，提示PD 认知障碍常呈现出多域认知损伤特点，主要涉及执行功能和注意力障碍，其中执行功能受损占24.4%，注意力障碍占22.6%，视空间改变占18.5%，记忆力受损占22.6%，语言障碍占13.7%，均显著高于健康人群；同时发现PD 认知障碍与正常认知PD人群在教育方面相似，但年龄、病程及运动评分存在差异，虽然本研究结果在年龄上并未发现具有临床意义的不同，但早期组的年龄中位数较中晚期组低。Nie 等[15]的研究同样得出记忆力和执行功能障碍最常见，同时经过对PD 患者进行认知分组并分析得出高龄和高运动症状评分是PD-MCI 的危险因素，而高学历则是保护因素。经Logistic 回归分析，本研究得出受教育年限是认知功能的保护因素，H-Y 分期可能是认知功能的危险因素，未见年龄因素对认知功能的影响，这可能与样本量较小有关。

本研究没有发现认知水平与性别的关联。Cholerton 等[16]对PD 认知障碍进展的性别差异进行研究，发现男性患者由正常认知向PD-MCI 或PDD转变的风险显著高于女性，推测PD 认知障碍存在性别差异。而另一项随访12 年的研究指出性别差异可能来自于男性和女性的寿命不同[17]。对此，应进一步扩大样本量，根据年龄、性别分层分析，对认知功能及各认知域作随访调查，以探究两者间的关联。

对认知功能和H-Y 分期的相关性研究提示，H-Y分期增加时，认知功能减退也随着加重。Galtier 等[18]对诊断为PD-MCI 的患者进行了6～8 年的随访，发现H-Y 分期和受教育程度对痴呆症的发展有着显著的预测作用。根据H-Y 分期的内容，随着H-Y 分期的增加，PD 患者姿势不稳、步态障碍逐渐突出，在Lichter 和Benedict[19]对PD 患者的姿势不稳步态障碍（postural instability gait disorder，PIGD）与认知功能的研究中，发现具有PIGD 临床表型的人群中痴呆更为常见，且PIGD 与非运动症状（non-motor symptoms，NMS）负担密切相关。PIGD 是导致失能的主要促成因素，多表示患者已进入PD 晚期阶段[20]。根据既往研究和本研究的结果，临床可根据患者的H-Y 分期或PIGD 表现预测认知功能的转归，尽可能在疾病早期发现认知改变并及时干预，这对患者的生存质量尤为重要。本研究因部分H-Y 分期患者数过少，故而在统计分析时对H-Y 分期作了部分合并调整，得出的风险预测值与实际存在偏离。

三、研究的不足和缺陷

本研究纳入的样本量较小，且存在晚期PD 患者就医难等因素造成的病例遗漏，认知障碍发生率与实际存在差异，因病例收集及评估困难，入组的H-Y 4 期和5 期的病例数过少，研究结果不能很好地代表全部PD 患者的情况。在认知功能的评估中，得分不可避免地受到患者主观理解能力、运动症状等因素影响，分析时难以消除。其次，仅对PD 患者进行H-Y 分期评定不能完全代表PD 的严重程度，还可进一步行统一帕金森病评定量表（unified Parkinson‘s disease rating scale，UPDRS）量表评估，验证UPDRS 各项评分与认知功能的关系，如各个方面均得出一致的结论将使研究结果更具有说服力。最后，整体认知功能评估不能对认知域得分作量化分析，在认知域水平对PD 认知改变的认识不足。此外，既往对PD 认知障碍的研究中发现认知损害与痴呆、抑郁、焦虑、睡眠障碍均有关[21-22]。关于NMS 与认知损害间的关联研究众多，因果关系难以明确。本研究为病例回顾性分析，重点关注PD 伴认知障碍的临床特点及其与病情的关联，未做这方面的临床评价，难以评估PD 其他非运动症状对认知的影响，且研究没有设立正常对照人群，这些将在今后的研究设计中不断改进和完善。

综上所述，认知障碍在PD 中的发生率高，主要体现在视空间与执行能力、警觉性等方面。不可改变的受教育年限是PD 伴认知障碍的保护因素，高文化水平利于认知功能的保持。不同H-Y 分期患者的认知功能不同，随着H-Y 分期的增加，认知得分降低。早期关注患者的认知状态，包括早期筛查、药物治疗和认知干预等，对PD 认知改善有一定帮助。