苯巴比妥治疗新生儿癫痫样惊厥对新生儿神经行为和发育的影响

陈艳玲 李薇 陈葵带 王晓瑜 何康成 王晓霞

新生儿惊厥一般发生于足月儿出生后28 d 内或早产儿纠正胎龄44 周内，临床表现为刻板、阵发性发作的神经功能（行为、运动和/或自主神经功能）改变，伴或不伴异常同步大脑皮质放电表现[1-2]。新生儿脑发育不成熟，兴奋系统暂时占优势，惊厥阈值降低，故惊厥最常见于新生儿，且惊厥反复发作及惊厥持续状态在新生儿期发生的可能性明显升高[3]。新生儿惊厥发作主要表现为电-临床发作、仅有电发作无临床症状和仅有临床症状无电发作（电-临床分离）。新生儿惊厥可引起呼吸暂停、脑温度升高、代谢率提高，并可促进活性氧等有害因子的产生，从而加重原发病的脑损伤[4-5]。持续、反复发作的惊厥可引起不可逆的脑损伤，能否快速有效止痉对惊厥的预后有着重要意义。苯巴比妥不仅可以控制惊厥发作，还能降低脑代谢率，是目前新生儿惊厥常用的一线抗惊厥药[6-7]。笔者前期的研究发现，适当的苯巴比妥用药剂量抑制新生儿癫痫样惊厥电-临床发作的疗效优于仅控制临床发作[8]。但苯巴比妥具有一定的不良反应，包括镇静、昏睡、错位兴奋、胃肠道不适、共济失调和表皮坏死等[9-11]。本研究通过多项评估量表探讨不同剂量下的苯巴比妥治疗新生儿癫痫样惊厥对新生儿神经行为和发育的影响，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取自2016 年1 月到2018 年6 月东莞市第五人民医院新生儿科收治的59 例发生癫痫样惊厥的新生儿，随机分为观察组（32 例）和对照组（27 例）。入选标准：（1）出生后0～28 d 的足月儿及校正胎龄27～44 周的早产儿；（2）住院期间出现癫痫，即在临床发作时伴大脑皮层异常放电，即出现惊厥波。排除标准：（1）先天性中枢神经系统畸形；（2）严重的其他脏器先天性畸形；（3）对苯巴比妥过敏；（4）入院前已使用过抗惊厥药物。所有研究均获得家属的知情同意及本院医学伦理委员会审核批准。

二、治疗方法

所有患儿首先通过静脉推注苯巴比妥（广东邦民制药厂有限公司，100 mg，H44021888）负荷量15～20 mg/kg，给药期间记录脑电图（electroencephalogram，EEG），若惊厥症状不能控制，则间隔15～20 min 给予苯巴比妥5 mg/kg 维持。观察组患儿在惊厥症状、异常脑电（未见大脑皮质异常放电、惊厥波）均得到有效控制后，停用苯巴比妥；对照组患儿在仅临床症状控制（无惊厥症状，但大脑皮质异常放电、惊厥波）时停药。当2 组患儿的苯巴比妥负荷量达到40 mg/kg时，或者出现明显的药物不良反应（昏睡、错位兴奋、胃肠道不适、共济失调和皮疹等），及时停药并更改治疗药物，并剔除该研究对象进入后续研究。

三、研究指标

1.临床资料及疗效：对比2 组患儿的一般资料（性别构成、胎龄、日龄、出生体质量、病因构成）、苯巴比妥总剂量，以及临床疗效（停药后惊厥复发情况、停药后复查EEG 3 次情况、后遗症）。

2.智力发育指数（intelligence development index，MDI）及精神运动发育指数（psychomotor development index，PDI）[12]：根据《婴儿智能发育量表CDCC》（湖南医科大学编制）在第6、12、18 个月对患儿进行MDI 和PDI 测定，评分标准：≥80 分为正常，70～79分为边缘状态，＜70 分为异常。

四、统计学分析

使用SPSS20.0 统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示，采用两独立样本t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验；等级资料以平均秩表示，采用秩和检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

结果

一、2 组患儿的基本资料及疗效比较

2 组患儿在性别构成、胎龄、日龄、出生体质量、病因分类上差异无统计学意义（P＞0.05），具有良好的可比性。治疗后，观察组患儿的惊厥复发率显著低于对照组，EEG 正常率显著高于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05），2 组患儿后遗症发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患儿苯巴比妥的用量显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），具体信息见表1。加大剂量以控制电-临床发作的疗效优于仅控制临床发作，2 种方案在后遗症上差别不明显。

表1 2 组患儿的基本资料及疗效比较

二、2 组患儿神经行为发育评分比较

观察组患儿和对照组患儿在第6、12 个月时的MDI、PDI 评分差异均无统计学意义（P＞0.05），而在第18 个月时观察组患儿的MDI、PDI 评分均显著高于对照组患儿，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 2 组患儿智力发育指数评分比较（Mean±SD）

讨论

大脑在新生儿阶段发育尚不成熟，因缺血缺氧性脑病、颅内出血、胆红素脑损伤、化脓性脑膜炎及不明原因等因素导致的癫痫样惊厥，可引起患儿的呼吸暂停，同时能引起脑温度升高和脑的代谢率提高，并且促进活性氧等有害因子的产生而加重原发病的脑损伤，对新生儿神经系统发育造成严重的不良影响[4,13-14]。及时有效地控制惊厥症状是改善新生患儿神经系统发育的关键性措施之一[15]。苯巴比妥可有效控制癫痫样惊厥的临床症状，且具有降低脑代谢率的功能，是常用的一线用药。王义烔等[6]研究指出，苯巴比妥治疗新生儿癫痫样惊厥的总有效率可高达93.33%。黄升金[16]研究表明，苯巴比妥预防新生儿缺血缺氧性脑病惊厥的疗效显著，可降低惊厥发生率，并且未见明显的不良反应。新生儿惊厥发作时，最常见的表现为电-临床发作，苯巴比妥治疗新生儿癫痫样惊厥治疗时，因药物剂量的不同，可分为电-临床控制和临床控制[17]。

本研究中，观察组患儿在苯巴比妥的治疗下达到惊厥症状和异常脑电有效控制后停药，惊厥复发率相较于对照组患儿在仅临床症状控制（仍存在大脑皮质异常放电、惊厥波）时停药显著下降，说明加大剂量以控制电-临床发作的疗效优于仅控制临床发作。有研究指出，无症状性异常脑电的持续存在可引起脑神经网络兴奋-抑制失衡，对神经精神发育造成不利影响，尤其是在婴幼儿大脑未发育成熟阶段持续存在无症状性脑电，可引起儿童自闭症、智力低下等[18-21]。理论上，新生儿癫痫样惊厥电-临床发作的有效控制对其神经行为发育有积极意义。本研究通过MDI 和PDI 评分评价苯巴比妥治疗对新生儿神经行为和发育的影响，观察组患儿第18 个月的MDI、PDI 评分均显著高于对照组，说明苯巴比妥加大剂量达到脑电和临床症状的双重控制，改善了患儿的神经行为和功能发育，这是脑神经网络兴奋-抑制失衡控制后的积极效应。

综上所述，苯巴比妥对新生儿癫痫样惊厥电-临床控制疗效确切，并在神经行为和发育改善方面有一定的临床意义，而且本研究尚未发现适度加大苯巴比妥的剂量对患儿后遗症方面有明显影响。因此对于新生儿癫痫样惊厥的治疗，不能仅控制临床症状，需完善EEG 追踪，力求达到异常脑电的完全控制，恢复脑神经网络兴奋-抑制的平衡，为新生儿阶段神经行为和功能的发育提供一个正常的脑电信号网络。本研究为新生儿癫痫治疗中苯巴比妥的合理用药提供了进一步的依据，但在神经网络兴奋-抑制的追踪上的数据仍不完善，在后续的研究中需要继续完善脑功能核磁等检查，多元化追踪脑功能发育情况。