迟发型脊柱骨骺发育不良伴进行性关节病1例报告

张亚强，杨成伟 ，封国超，陈显侠，甄平*

(1.兰州大学第二临床医院，甘肃 兰州 730050；2.兰州军区兰州总医院骨科，甘肃 兰州 730050)

迟发型脊柱骨骺发育不良伴进行性关节病(spondyloepiphysealdysplasia tarda with progressive arthropathy，SEDT-PA)是一种进展性的、可致残性的遗传性疾病。主要表现为脊柱畸形和继发性关节炎，临床极为罕见，这就阻碍了医务人员对该病的认识。本文报道了2018年4月在兰州军区兰州总医院收治的1例SEDT-PA患者，作者查阅文献，并且通过与国内报道的相关病例进行比较，总结出了国内患者常见的临床表现及影像学特征，由此可以帮助提高广大医务人员对该病的认识和诊断能力。

1 临床资料

34岁男性患者，全身关节疼痛10余年，加重1年于2018年4月12日入院。患者10年前无明显诱因出现双侧髋关节、膝关节疼痛、僵硬不适，伴下蹲及起立加重。无发热、皮疹、光过敏，无大量脱发、反复口腔溃疡。随病程逐渐延长出现双侧肘关节、膝关节、髋关节、腰骶部均出现疼痛，近1年来全身关节疼痛加重，活动后加重，双膝、踝关节及双足尤甚，休息后稍缓解，活动明显受限，吃饭、上楼梯、乘公交车、翻身困难。查体：智力正常，身高163 cm，双侧指关节梭形肿胀、畸形、压痛，双侧肘关节屈曲畸形，活动轻度受限，压痛，双侧肩关节、腕关节、膝关节、双足肿胀、畸形，压痛，髋关节活动受限，内翻畸形。脊柱活动中度受限，双侧“4”字试验阳性，直腿抬高试验阳性。实验室检查：血、尿、便常规、红细胞沉降率、C反应蛋白、白介素6、肝肾功、电解质、凝血等均无异常。类风湿因子、抗角蛋白抗体、抗核抗体、抗环瓜氨酸多肽抗体、抗RA33抗体，人类白细胞抗原B27、抗中性粒细胞胞浆抗体均为阴性。分子遗传检测：患者携带Wnt1信号传导通路诱导分泌蛋白3(WISP3)基因一个杂合致病突变和一个杂合变异，患者母亲是致病突变WISP3基因携带者。骨密度检查：颈椎骨密度量减少。X线片示胸腰椎体不同程度变扁，椎间隙变窄，椎体横径增大。肘关节、髋关节、膝关节、踝关节严重退变，关节边缘可见骨质增生，关节腔隙明显变窄，股骨头变形，颈短缩(见图1～4)。MRI示诸椎体高度减低并轻度楔形变，腰椎为著，诸椎间盘膨出，诸椎小关节硬化，边缘骨赘形成，关节间隙变窄。双侧股骨头缺血性坏死(见图5)。诊断：迟发型脊柱骨骺发育不良并进行性关节病。

2 讨 论

脊柱骨骺发育不良(spondyloepiphyseal dysplasia，SED)是一种罕见引起长骨骨骺和椎骨异常，以短躯干为主要症状的遗传性疾病。SED有两种形式，分别是先天和迟发。先天比迟发严重，患者通常表现出寰枢椎不稳和齿状突发育不全。迟发临床常分为迟发型脊柱、骨骺发育不良、迟发型脊柱骨骺发育不良伴进行性关节病。每一种形式都是以不同的遗传方式出现，先天性骨骺发育不全为常染色体显性遗传，迟发型脊柱骨骺发育不良为X染色体连锁隐性遗传，迟发型脊柱骨骺发育不良伴进行性关节病为常染色体隐性遗传[1]。

图1 术前X线片示胸腰椎不同程度变扁，椎体横径变长，两侧缘低平，中央膨突，椎间隙变窄 图2 术前X线片示左肘关节骨质增生，多发骨赘，关节间隙变窄

图3 术前X线片示双侧股骨头变形局部关节面塌陷其内可见囊状影，股骨颈短缩，髋臼水平加深，髋臼边缘骨质增生，关节间隙变窄 图4 术前X线片示双膝关节骨质增生，髁间棘变尖，关节面硬化，关节间隙变窄 图5 术前MRI示双侧髋臼边缘变尖，双侧股骨头塌陷，关节间隙变窄，双侧股骨头坏死

SEDT-PA在1982年由Wynne-Davies[2]首次报道，患者多于3～8岁发病，典型临床和影像学表现为多个关节的肿胀、畸形，活动受限、骨骼疼痛、身材矮小、骨骺增宽、椎体扁平，以胸腰椎为甚，关节进行性退变和骨质疏松症。在国内报道的16例SEDT-PA患者中[3-11]，男性5例，女性11例，发病年龄2～13岁；其中国内SEDT-PA患者比较常见的症状为膝、髋关节疼痛(16/16)，身材矮小(15/16)，双手指间关节肿痛(10/16)，步态异常(7/16)，桶状胸或鸡胸(4/16)，下肢不等长(4/16)，O型腿(4/16)。患者中以髋、膝关节疼痛起病的最多(15/16)，随着病情的进展双手指间关节、肘关节、踝关节不同程度受累及。国内常见影像学特征为椎体变扁、横径增大、椎间隙变窄(16/16)；双髋、膝、踝、肘、指间关节增生、硬化，关节间隙变窄(14/16)；四肢长短骨的骨骺、干骺端对称性增大(13/16)；骶髂关节间隙对称性增宽(3/16)；骨质疏松(3/16)。SEDT-PA是由WISP3突变引起的，该基因位于染色体6q22上[12]。迄今为止，发现的WISP3突变有16种，包括：A15fsX，g.IVS1+2insT，C52X，C78R，P82fsX104，G83E，C145Y，C179fsX，A197fsX201，C247fsX277，F280fsX312，T288fsX313，Q289fsX301，W331X，Q338L和S334P，其中中国人来源的WISP3基因突变有13种。该病的突变类型包括：错义突变、缺失突变、插入突变、剪切突变，突变位点主要集中在WISP3基因的第3-6号外显子以及第4外显子内含子交界处[13-14]。突变的WISP3基因影响软骨中胶原蛋白II和聚集蛋白聚糖表达，继而刺激关节软骨细胞发生肥大并终末分化，成为终末期骨关节炎。本文报道的患者WISP3基因突变位点在第5外显子的c.725-726deIAA，国内文献已有该位点的有关报道，这进一步证实了该基因位点突变致病的可靠性。因此认识该病的发病机制，对于产前诊断该病具有重要的意义，并且明显可以降低该病的发变率。

目前本病缺乏特异性治疗，仅限于对症治疗，包括合理地使用止痛药，积极预防和控制骨质疏松。疾病晚期，对于髋、膝关节严重受累的患者可行人工关节置换术，可以在一定程度上改善患者的生活质量。近年来，SEDT-PA相关致病基因位点不断被发现，发病机制的不断深入研究，使得在分子水平对SEDT-PA进行诊断及治疗成为可能。