丙泊酚靶控输注Marsh模式和Schnider模式在腹腔热灌注化疗中的应用效果

韩 阳，姜静雯，盛崴宣，关 雷

(首都医科大学附属北京世纪坛医院,北京100038)

全静脉麻醉(TIVA)与吸入麻醉相比，可减少术后的恶心、呕吐、头痛和嗜睡等不良反应[1]，它是应用泵软件对药物的药代动力学参数进行了分析。丙泊酚TCI常用的给药方式有两种：Marsh模式(血浆浓度靶控)和Schnider模式(效应室浓度靶控)[2]。Marsh模式是根据患者的体重和年龄计算出目标血浆浓度(Cpt)。Schnider模型是根据患者的体重、身高、年龄、性别和去脂肪体重计算出目标效应室浓度(Cet)[3,4]。这两种模型采用的药代动力学参数差别很大。

常规细胞减灭术(CRS)联合腹腔热灌注化疗(HIPEC)是目前世界上治疗结直肠癌腹膜种植转移的有效方法[5，6]。其主要方案是利用肿瘤细胞减灭术来切除肉眼可见的病灶，然后再利用腹腔热灌注化疗来消灭微转移癌和游离的癌细胞[7，8]，HIPEC指的是利用专门的体腔热灌注治疗系统进行治疗，使得腹腔温度维持在43.0±0.5℃。考虑患者长期处在高温状态下，丙泊酚药物动力学参数可能会发生改变。本研究想通过将丙泊酚靶控输注的两种不同模式应用于腹腔热灌注化疗手术，来观察两种模式的应用效果，判断哪一种模式在临床上更适用于腹腔热灌注化疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年10月至2018年10月我院因结直肠癌择期全麻下行CRS+ HIPEC患者60例。本研究通过本医院的医学伦理委员会批准，患者及患者家属均知情同意并签署知情同意书。采用随机数字表法将其随机分为两组： Marsh模式组(M组)和Schnider模式组(S组)。入组标准为年龄20-60 岁，体重60-100 kg，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ-Ⅱ级。两组一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 2组一般资料比较

腹膜癌指数(PCI)指的是最常用的腹膜癌分期系统[9];CC(completeness of cytoreduction)评分指的是细胞减灭程度评分[9]。

病例选择标准：否认冠心病、心力衰竭、心肌梗死、脑梗死病史，否认慢性阻塞性肺疾病、肝脏及肾脏疾病，否认神经肌肉病变，否认精神性疾病、血液系统疾病，无过敏史，术前常规检查未发现远处器官多处转移或腹膜后淋巴结转移，无小肠系膜中-重度挛缩。

1.2 麻醉方法

患者入室后开放外周静脉，监测患者的心率、无创血压、血氧饱和度SpO2(应用PHILIPS intellivue MP60,SN:DE 22704337,德国)，双频谱脑电监护仪(应用BIS XP A-2000,SN:C020515,美国)监测脑电双频指数(BIS)；桡动脉穿刺置管，应用Vigileo监测有创血压、心输出量指数(CI)和每搏量变异度(SVV)。全麻诱导瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，批号：H20030197 TCI Minto模式)，目标Cet设定为2 ng/ml，待Cet达到与TCI泵的显示器相同的浓度。根据随机化分组的不同，开始丙泊酚(AstraZeneca公司，意大利；批号：GW965)TCI诱导。在改进Marsh模式组和Schnider模式组(Alaris PK泵，瑞士)中，目标Cet分别设定为2 μg/ml开始诱导，如果诱导在3分钟内未成功，目标浓度每30秒逐渐增加0.5 μg/ml，直至清醒镇静评分(OAA/S)为0后，此时效应室浓度为患者意识消失浓度(LOC)，给与罗库溴铵0.6-0.8 mg/kg行气管插管。在诱导插管后，给予患者机械通气，潮气量为8-10 ml/kg，呼吸频率10-14 次/min，氧流量2L/min。术中持续监测呼气末二氧化碳分压，维持在35-45 mm Hg，维持BIS值在40-55之间，靶控丙泊酚(目标Cet 2.0-5.0 μg/ml)和瑞芬太尼(目标Cet 3.0-6.0 ng/ml)，并间断给予罗库溴铵0.1 mg/kg。缝皮时停止丙泊酚和瑞芬太尼的输注[10]。手术结束前10-15 min连接电子镇痛泵(型号：Graseby9300)进行患者静脉自控镇痛(PCIA)，背景剂量2 ml/h,疼痛按压剂量2 ml/次,负荷量 2 ml,锁定时间15 min,药液量100 ml，舒芬太尼3.0 μg/h，患者清醒后拔除气管导管。

1.3 术中HIPEC方法

完成CRS后，即进行开放式腹腔热灌注化疗治疗。首先，将灌注导管置入腹腔中，注意保证入口管位于膈肌下方，然后用43 ℃生理盐水反复冲洗腹盆腔，再将化疗药物(通常化疗药物为顺铂、奥沙利铂、丝裂霉素和多西他赛)加入6 L温热生理盐水中(奥沙利铂则为5%葡萄糖)，通过专用的腹腔热灌注化疗仪加热至44-45 ℃后，即可以开始进行腹腔热灌注治疗，灌注速度保持在100 ml/min，常规监测腹腔内温度，保证腹腔内化疗药液温度保持在(43±0.5)℃，治疗过程会持续60 min，治疗最后用2-3 L生理盐水清洗腹腔后结束治疗，之后可进行肠道重建或造瘘术等其他手术操作。手术最后检查腹腔有无出血，然后减张缝合切口[9]。

1.4 观察指标

观察记录患者意识消失时间、意识消失时的效应室浓度 (CeLOC)、麻醉过程总用药量、单位时间用药量、停药后至苏醒时间、意识恢复时的效应室浓度(CeROC)，停药后至拔管时间；分别记录麻醉诱导前 (T0)、意识消失时 (T1)、气管插管后5 min (T2)、切皮后5 min (T3)、热灌注即刻 (T4)、热灌注后30 min (T5)、热灌注后60 min (T6)、热灌注停止即刻 (T7)、停止丙泊酚靶控输注即刻 (T8)、清醒 (T9)和拔管即刻(T10)时的患者的MAP、HR、CI、SVV和BIS值，术后苏醒后及术后24 h均可询问患者是否存在术中知晓[11，12]。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者各项指标的比较

两组患者意识消失时间和意识恢复的效应室浓度差异无统计学意义[意识消失时间(7.9±1.9 min)vs(8.83±2.1 min),意识恢复的效应室浓度(1.70±0.50 μg/ml)vs(1.71±0.53 μg/ml)，P>0.05]；而麻醉中丙泊酚总用药量和单位时间用药量S组高于M组[总用药量(630.9±85.0 mg)vs(899.4±127.2 mg)，单位时间用药量(0.132±0.084 mg/kg/min)vs(0.304±0.461 mg/kg/min)，P<0.05]；停药至苏醒时间、停药至拔管时间S组长于 M组[停药至苏醒时间(9.50±2.74 min)vs (13.3±4.43 min)，停药至拔管时间(9.80±1.54 min)vs (17.4±2.17min)P<0.05]。详见表2。

2.2 2组患者Ce的相关性分析

M组患者意识消失的效应室浓度为(2.69±0.37)μg/mL,意识恢复时的效应室浓度为(1.70±0.53)μg/mL,M组患者这两组数据呈正相关(r=0.58,P<0.05);S组患者意识消失的效应室浓度为(3.81±0.86) μg/mL,意识恢复时的效应室浓度为(1.71±0.53)μg/mL,尚未发现两组数据之间存在关系(r=0.23,P>0.05)。见表2。

表2 2组患者术中情况各指标的比较

M组：Marsh模式组，S组：Schnider模式组。

2.3 2组患者各项生命体征的变化

各时点M组与S组比较，MAP、HR、SVV无明显变化，BIS维持在正常范围之内。详见表3。

表3 2组患者各时点血流动力学及BIS值指标的比较

T0：麻醉诱导前、T1：意识消失时、T2：气管插管后5 min、T3:切皮后5 min、T4:热灌注即记刻、T5：热灌注后30 min、T6:热灌注后60 min、T7:热灌注停止即刻、T8:停止丙泊酚靶控输注即刻、T9:清醒时、T10:拔管即刻

3 讨论

随着现代麻醉技术的不断进步，全身麻醉中已广泛应用TCI系统，它使得麻醉更易掌控。其中丙泊酚的TCI应用最为广泛,可以根据个体情况设定靶控浓度,调控药物输注速率,从而维持相对平稳的血浆药物浓度。有研究表明,中国人意识消失的丙泊酚血浆浓度为(3.3±0.8) μg/mL[13],所以根据这项研究，本实验设定两组丙泊酚诱导的初始靶控浓度均为 3 μg/mL.递增梯度为0.5 μg/mL,直到患者意识消失。这种给药的方式,理论上更加符合患者药代和药效动力学变化，并且在临床上有助于维持血流动力学的稳定。

肿瘤细胞减灭术(CRS)联合腹腔热灌注化疗是针对结直肠癌广泛腹膜转移患者的综合治疗策略[9]，是在全身麻醉开腹状态下进行，使用体腔热灌注治疗系统进行治疗，温度维持在43.0±0.5℃，这使得患者腹腔脏器(包括丙泊酚代谢的主要器官肝脏)处于长时间高温状态。考虑是患者在高体温状态下，丙泊酚药物动力学参数可能发生了改变，所以本研究的主要目的在于评价丙泊酚靶控输注Marsh模式和Schnider模式在腹腔热灌注化疗中的应用效果，为临床中丙泊酚靶控静脉麻醉提供一个最优化的方案，以达到为临床提供麻醉满意、苏醒迅速的优化的给药方案，提高医疗质量及安全性，降低住院率。

实验结果发现,M组意识消失的浓度与苏醒浓度其实是呈正相关的。这也就是说Marsh模式下设定的患者意识消失浓度既可以指导麻醉维持用药,甚至也可以预测患者的苏醒时间。并且在S和M两组患者的麻醉总用药量和单位时间用药量的比较中，S组长于M组，而停药至苏醒时间和停药至拔管时间，S组仍然长于M组。这可以说丙泊酚靶控输注麻醉在CRS联合HIPEC手术中Marsh模式优于Schnider模式。

上述实验结果的差异可能是两种模式采用了不同的药代动力学参数的原因，并且国外有研究表明在极低体重患者中,Schnider 模式的用药量要高于Marsh模式。行CRS联合HIPEC手术的患者由于疾病消耗、禁饮食等原因，偏瘦者占大多数,这可能是造成两种模式用药量差异的主要原因，同时苏醒时间和停药至拔管时间的差异也可能与此有关。

在手术过程中为了避免麻醉过深或是术中知晓，我们会常规监测BIS，甚至会坚持完善术后随访。在手术过程中两组的BIS值均在40-60间波动，且术后的随访过程中，发现无患者发生术中知晓,这两种模式均能达到满意的麻醉效果。

综上所述,在CRS联合HIPEC手术过程中采用Marsh模式或采用Schnider模式，它们都可以为手术提供满意的麻醉效果，但是在麻醉总用药量及单位时间用药量方面，Marsh模式组均少于Schnider模式组，且苏醒时间和拔管时间Marsh模式组也短于Schnider 模式组，且Marsh模式组意识消失的效应室浓度对术后患者意识恢复时间具有一定的预测作用，这就说明在丙泊酚TCI过程中采用Marsh模式较Schnider模式更适用于CRS联合HIPEC手术的麻醉。