NP化疗联合调强放疗对子宫内膜癌患者HE4水平及疾病控制的影响

薛聪玲 何社红 王 猛

子宫内膜癌是高发于围绝经期和绝经后女性的一种生殖系统恶性肿瘤，可极大地危害女性身心健康乃至危及其生命安全[1]。该疾病在患病早期不易被准确筛查，故大部分患者在病情已进展至中晚期时才被临床确诊，错过了手术治疗的最佳时机，或因合并其他内外科疾病而无法耐受手术治疗。放疗是中晚期子宫内膜癌患者主要的治疗方法，但单纯放疗无法获得较好的近期疗效，且放疗作为一种局部疗法，无法有效控制照射野外的病灶，因此放疗后复发及转移风险较高[2-3]。近年来，有关学者提出[4]，对子宫内膜癌患者实施调强放疗联合以铂类药物为基础的NP化疗方案可获得较高的肿瘤控制率，且能够降低转移、复发的风险。基于此，本研究探讨NP化疗联合调强放疗用于子宫内膜癌患者治疗中的效果，并观察其对血清肿瘤标志物HE4水平的影响，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

研究对象为本院2014年11月至2015年8月接诊并证实为子宫内膜癌的86例患者，纳入标准：①均经病理学确诊，且有可测量的病灶；②符合放化疗适应证；③预计生存时间>6个月；④经本院伦理委会批准，且患者及其家属均知情同意。排除标准：①合并子宫其他疾病或其他部位恶性肿瘤；②合并心血管疾病、肝肾功能不全等严重疾病；③未能配合完成既定的疗程；④随访资料不全。入选患者随机划分为对照组与治疗组，各43例。对照组患者年龄33～74岁，平均(53.68±7.06)岁；病理类型：鳞癌25例，腺癌18例；病理分期：ⅡA期15例，ⅡB 17例，Ⅲ期11例。治疗组患者年龄34～72岁，平均(53.54±7.21)岁；病理类型：鳞癌27例，腺癌16例；病理分期：ⅡA期16例，ⅡB 18例，Ⅲ期9例。对比2组年龄、病理类型、病理分期等临床资料，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

对照组实施调强放疗，方法：首先使用CT模拟机对病变部位进行定位，必须是增强扫描，扫描范围自第三腰椎椎体上缘到坐骨结节下5 cm，医生按规范勾画靶区，并设计调强放疗治疗计划，采取5～7野调强放疗，每日照射2.0 Gy，每周照射4 d，共进行6～7周的放疗，总剂量为50～56 Gy。治疗组接受NP化疗联合调强放疗，即首先行NP化疗，化疗方案具体如下：化疗第1、8天长春瑞滨(生产厂商：瀚晖制药有限公司，生产批号：20140506)25 mg/m2，加入生理盐水500 ml静脉滴注；第1～3天顺铂(生产厂商：贵州汉方制药有限公司，生产批号：20100928)25 mg/m2，加入生理盐水500 ml静脉滴注，以21 d为1个周期，于2个周期结束后实施调强放疗，放疗方法同对照组。2组治疗期间若出现不良反应，则予以对症支持治疗。

1.3 观察指标

(1)参照实体瘤疗效评价标准对2组近期疗效进行评价[5]。完全缓解(CR)：可测量病灶完全消失，且能维持1个月以上；部分缓解(PR)：可测量病灶缩小50%及以上，且能维持1个月以上；稳定(SD)：可测量病灶缩小50%以下或增大25%以下；进展(PD)：可测量病灶缩小25%以下或增大25%以上。有效(RR)=CR+PR。(2)按照抗癌药物不良反应表现与分级标准对2组患者发生的不良反应进行判定[6]，并比较2组不良反应Ⅱ～Ⅳ级发生率。(3)随访3年，观察2组肿瘤局部复发、远处转移、生存情况。(4)分别于治疗前后抽取2组患者空腹静脉血3 mL，经离心处理后保存于-70℃冰箱内待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定HE4水平，相关试剂盒由上海谷研实业有限公司提供，并严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 比较近期疗效

治疗组有效率为90.70%，明显高于对照组的65.12%，差异有统计学意义(χ2=8.174，P=0.004)，见表1。

表1 2组患者近期疗效比较 (例，%)

2.2 比较不良反应

2组治疗期间主要的不良反应为胃肠道反应、骨髓抑制、放射性损伤等。治疗组白细胞减少、血小板下降、胃肠道反应Ⅱ～Ⅳ级发生率低于对照组(P<0.05)，其他不良反应与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，各不良反应经特殊处理后均可缓解，均能耐受，未有死亡病例，见表2。

2.3 比较远期预后

随访3年发现，治疗组局部复发2例、远处转移4例、生存39例，局部复发率4.65%、远处转移率9.30%、生存率90.70%；对照组局部复发8例、远处转移5例、生存34例，生存局部复发率18.60%、远处转移11.63%、生存率79.07%。治疗组局部复发率低于对照组(χ2=4.074，P=0.044)；治疗组远处转移率及生存率与对照组比较，差异无统计学意义(χ2=0.124，P=0.725；χ2=2.266，P=0.132)。

表2 2组患者不良反应比较(例，%)

2.4 比较HE4水平

治疗前后治疗组HE4水平分别为(85.42±21.36)pmol/L、(29.75±11.24)pmol/L，对照组分别为(84.87±21.05)pmol/L、(41.63±13.57)pmol/L。2组治疗前HE4水平比较，差异无统计学意义(t=0.120，P=0.905)；治疗后2组HE4水平均有下降，与治疗前比较，差异有统计学意义(t=15.124，P=0.000；t=11.321，P=0.000)，且治疗组低于对照组(t=4.421，P=0.000)。

3 讨论

子宫内膜癌是临床常见的一种妇产科恶性肿瘤，在临床治疗方面，以手术切除为主。而中晚期患者或者一部分早期患者由于体质、合并内科疾病等原因不宜行手术治疗，放疗成为其首选的治疗方案[7-8]。相关研究表明[9]，传统放疗的肿瘤控制率仅为60%，分析其原因为传统放疗对正常组织有较大损伤，并发症发生率高，使得其靶区剂量受到一定限制，从而无法有效杀伤肿瘤病灶。近年来，肿瘤放疗逐渐步入精确放疗的新时代，而调强放疗作为一种三维定向放疗技术日益受到临床医师的认可。此放疗技术通过使用多叶光栅系统MLC可使高剂量放射区的形状与靶区形状一致，且能按照所需对每个照射野诸点剂量率进行调整，进而能在提高肿瘤靶区放射剂量的情况下，最大限度减少肿瘤邻近正常组织及危及器官的受照剂量，使肿瘤局部控制率得以提高。但单纯调强放疗对照射野外病灶的控制及杀伤作用仍有限，易增加局部复发或远处转移的几率。故愈来愈多的学者提出对子宫内膜癌施以放化疗结合的综合治疗。

在本研究中，使用NP化疗联合调强放疗的RR为90.70%，明显高于单纯调强放疗的65.12%，其局部复发率(4.65%)与单纯调强放疗(18.60%)相比明显较低。这是由于顺铂作为一种常用的铂类化疗药，可通过作用于DNA的嘌呤和嘧啶碱基而对肿瘤细胞DNA复制过程进行有效阻断，从而有效杀伤肿瘤细胞[10]。而长春瑞滨是一种以长春碱为原料半合成而来的抗肿瘤药物，其抗肿瘤机制在于能够对肿瘤细胞微管蛋白的聚合产生抑制作用，进而使肿瘤细胞分裂过程受阻，从而达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的[11-12]。亦有研究表明[13]，长春瑞滨、顺铂等化疗药物除能够通过直接发挥抗癌作用外，与放疗合用还能达到放疗增敏的效果。与此同时，化疗药物可随着血液循环系统抵达全身各处的肿瘤病灶，从而有利于降低局部复发、远处转移的风险。而观察其他远期预后结果发现，NP化疗联合调强放疗的远处转移率及生存率与单纯调强放疗相比无明显差异，原因可能与选取样本不足有关，建议在后续研究中扩大样本数，以获得更为准确、可靠的研究结果。本研究结果还显示，联合放化疗患者胃肠道反应、白细胞减少、血小板下降Ⅱ～Ⅳ级比例与单纯放疗相比较高，这是因为联合应用放射线与化疗药物，其毒性反应存在一定叠加效应，但患者均可耐受，且经对症支持后不适症状均可缓解，不会影响其对治疗的依从性。HE4是附睾分泌蛋白的重要成员之一，主要存在于女性生殖系统。陈欢欢等研究表明[14]，子宫内膜癌患者血清HE4水平处于高表达，且显著高于正常人。故HE4常作为子宫内膜癌诊断及预后预测的重要指标[15]。本研究结果显示，接受NP化疗联合调强放疗后患者血清HE4水平较单纯放疗患者低。提示子宫内膜癌患者接受联合NP化疗与调强放疗治疗，可通过调节血清HE4的表达而达到抑制肿瘤进展的效果。

综上所述，将NP化疗联合调强放疗用于子宫内膜癌治疗，在患者可耐受情况下，可明显提高近期疗效，并大大降低局部复发风险，且能够通过调控HE4水平而控制病情进展。