抗氧化维生素与乳腺癌关系的Meta分析

史哲溪 舒晓亮 雷 涛 赵燕芳 韩佳雯

抗氧化维生素与肿瘤的发生发展有关，补充维生素类抗氧化剂可降低癌症的发生率。抗氧化剂通过诱导体内抗氧化酶的活性，抑制肿瘤基因活化、减少肿瘤基因复制等多种途径发挥抗肿瘤作用。维生素A(VA)、维生素E(VE)、维生素C(VC)和β-胡萝卜素具有抗氧化功能。有研究表明，摄入富含维生素A，维生素C，维生素E的食物可降低胃癌的发生。提高血清维生素A、维生素E浓度对结直肠腺癌的防治有效。但也有研究表明，抗氧化剂对肿瘤无明显预防效果。本研究通过比较乳腺癌病人与健康人的血清维生素A、β-胡萝卜素、维生素E和维生素C的含量，采用Meta分析探究抗氧化维生素与乳腺癌的关系，为乳腺癌的预防提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 文献检索

以“乳腺癌”、“血清”“维生素A”、“视黄醇”、“维生素E”、“生育酚”、“维生素C”、“抗坏血酸”、“β-胡萝卜素”为关键词，在中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、万方数据库等检索获得已公开发表的文章。并通过Pub Med数据库检索“breast cancer”、“serum”“vitamin A”、“retinol”、“vitamin E”、“tocopherol”、“vitamin C”、“ascorbic acid”“β-Carotene”。通过这两种方法收集国内外近20年来(1989年1月至2017年12月)公开发表的有关维生素A、维生素E、维生素C和β-胡萝卜素与乳腺癌关系的研究。

1.2 文献资料

纳入标准：①研究类型：采用随机对照试验(RCT),设立平行对照；②研究对象：试验组为乳腺癌患者，对照组为健康人；③结局指标：血清维生素A、维生素E、维生素C和β-胡萝卜素的含量；④研究开展情况或发表时间；⑤样本含量有明确的规定鉴定。剔除标准： ①非临床研究：基础研究、动物研究和综述等；②非乳腺癌：如肺癌、胃癌、结直肠癌等；③结局指标未包括本研究设定的任何一项；④数据不全，不能提供OR值及95%CI的文献。

1.3 文献质量评价

依据Cochrane系统评价员手册的评价原则，依据Jadad质量评价量表对纳入文献进行质量评价。累积计分共5分，0分为非随机对照研究，予以剔除；1～2分为低质量研究，纳入；3～5分为高质量研究，纳入。

1.4 统计学方法

以RevMan 5.2统计软件进行Meta分析。对各研究作者报告的数据采取意向治疗分析( ITT) 处理，分类变量用相对危险度(RR)作为效应量表示，连续变量采用标准均数差(SMD) 表示，均计算95%可信区间(CI)。合并数据前先进行异质性检验，P≤0.10 或 I2>50%被认为有显著的异质性，若I2>75%被认为异质性过高，各研究不能直接合并，需要进行敏感性分析。研究间无异质性(P<0.1)，则采用固定效应模型(fixed effect model)合并数据;若研究间存在异质性(P>0.1)，则采用随机效应模型(random effect model)合并了解总效应，并进一步对产生异质性的原因作进一步分析。采用漏斗图对纳入文献的发表偏倚进行分析。在无偏倚的情况下，呈现对称的倒漏斗状。

2 结果

2.1 检索与筛检

初步检索获取486篇文献，剔除非临床对照研究与本研究无关的研究和动物实验，保留54篇。进行文献全文阅读，按纳入标准筛选，剔除不符合纳入标准的研究，有5篇研究文献[1-5](n=667) 予以纳入，见图1，其中4篇英文文献，1篇中文文献，病例总数为344例，对照组323例，见表1。

图1 文献筛检流程图

纳入文献样本量/例(乳腺癌/健康人)平均年龄/岁(乳腺癌/健康人)结局指标Tapan K.Basu[1]59(30/29)55.2/53.7VA/VE/β-胡萝卜素Yoshinori Ito[2]267(206/61)49.2/50.7VE/β-胡萝卜素Naima Badid[3]88(38/50)41/40VAM.Torun[4]215(59/156)VC/β-胡萝卜素俸家富[5]38(11/27)53/55VE/VC

2.2 方法学质量评价

纳入研究的质量学评价见表2。

表2 纳入研究质量学评价

2.3 维生素A

有2项研究共147例最终被纳入我们的meta,结果显示乳腺癌患者血清中的维生素A含量低于健康人[SMD=-0.99；95%CI(-1.33,-0.64)；P<0.001；I2=0%]，且差异有显著的统计学意义，见图2。

图2 乳腺癌患者与健康人血清中维生素A含量的差异

2.4 维生素E

筛选出的6项研究间存在高度的异质性[P<0.001；I2=98%]不能直接合并，需要做敏感性分析。结果见图3。去除异质性高的Geoffrey等[6]的3项研究，结果显示乳腺癌患者血清中的维生素E含量低于健康人[SMD=-0.79；95%CI(-1.38,-0.20)；P=0.009；I2=75%]，且差异有统计学意义，见图4。

2.5 维生素C

结果显示，乳腺癌患者血清中的维生素C含量低于健康人[SMD=-0.86；95%CI(-1.24,-0.49)；P<0.001；I2=0%]，且差异有统计学意义，见图5。

图3 敏感性分析

2.6 β-胡萝卜素

纳入3项研究共542例的结果显示，乳腺癌患者血清中的β-胡萝卜素含量低于健康人[SMD=-0.64；95%CI(-0.84,-0.45)；P<0.001；I2=34%]，且差异有显著性，见图6。

2.7 总抗氧化维生素

将所有研究汇总得到血清抗氧化维生素与乳腺癌的关系，结果显示，乳腺癌患者血清中的抗氧化维生素含量低于健康人[SMD=-0.77；95%CI(-0.96,-0.58)；P<0.001；I2=45%]，且差异有显著性，见图7。

3 讨论

氧化应激与恶性肿瘤的患病率密切相关，引起氧化应激重要的物质是反应性氧类(ROS)。ROS是超氧阴离子、羟自由基、一氧化氮自由基、过氧亚硝酸盐、过氧化氢和其他过氧化物的总称。在生理状态下，机体内多种抗氧化酶不断清除细胞内所产生的ROS和自由基，以保持氧化还原系统的稳定性。稳定的氧化还原系统在人体整个生理过程中发挥着重要作用[7]。ROS积聚过多将会导致氧化应激发生，通过改变细胞内的氧化还原状态，引发细胞功能失调，诱发肿瘤产生。

图4 乳腺癌患者与健康人血清中维生素E含量的差异

图5 乳腺癌患者与健康人血清中维生素C含量的差异

图6 乳腺癌患者与健康人血清中β-胡萝卜素含量的差异

食物广泛存在具有天然抗氧化功能的维生素，可快速清除体内的ROS，减少细胞外ROS，抑制ROS引起的氧化损伤。文献报道，抗氧化维生素与癌症患病风险有关[8]。本研究通过Meta分析得出，乳腺癌病人血清维生素A、维生素E、维生素C和β-胡萝卜素的含量均低于健康人，且差异有显著的统计学意义。这表明抗氧化维生素A、维生素E、维生素C和β-胡萝卜素的降低可能增加患乳腺癌的风险，提示临床上可以通过补充上述抗氧化维生素降低乳腺癌风险。

但也有研究认为，血清维生素A浓度不能真实反映组织中维生素A水平。每天大剂量服用维生素A(50000～200000 U)引起血清维生素A醛酯增加，而组织中维生素A含量并无变化[5]，提示维生素A可能贮存于深组织中。Gerber等[9]发现，乳腺癌患者血清维生素E浓度增高，但Kumar等[10]报道，乳腺肿瘤病人血清维生素E水平下降。维生素C作为肿瘤治疗中的辅助药物，可对紫杉醇的化疗作用起到增敏效果[11]，然而低浓度的维生素C(25～50 μg/ml)不但不能诱导细胞凋亡，还会促进干细胞增值，大剂量的维生素C(10 g/d)在肿瘤治疗方面被认为有效。这些争论性研究结果提示，抗氧化维生素与乳腺癌的关系可能存在个体差异并且与抗氧化维生素的浓度密切相关，具体尚待进一步研究。

我们的Meta分析也存在一定局限性，第一，本研究纳入的5项研究中，4项国外研究仅有一项国内研究，并且阴性结果不容易被发表，本研究可能存在发表偏倚。第二，研究都提到实验的随机性对照，但较少使用盲法，这可能影响纳入研究质量评分。第三，近年来抗氧化维生素与乳腺癌关系的研究主要集中在动物实验和体外实验，临床研究较少，样本量偏小，研究结果可能有偏倚。

图7 乳腺癌患者与健康人血清抗氧化维生素含量的差异